رژیم غذایی سرشار از چربی یکی از قوی ترین عوامل خطر ابتلا به سرطان کبد است. تحقیقات جدید MIT نشان میدهد که چرا این اتفاق میافتد و نشان میدهد که رژیمهای غذایی چرب میتوانند اساساً سلولهای کبد را به گونهای تغییر دهند که احتمال ابتلا به سرطان را افزایش دهد.
محققان دریافتند زمانی که کبد دائماً در معرض رژیم غذایی پرچرب قرار می گیرد، سلول های کبدی بالغ به نام سلول های کبدی دچار تغییرات عمده ای می شوند. این سلول ها به جای اینکه کاملاً تخصصی بمانند، به حالت اولیه تر و شبیه سلول های بنیادی تبدیل می شوند. این دگرگونی به آن ها اجازه می دهد استرس ناشی از چربی اضافی را بهتر تحمل کنند، اما خطر ابتلا به سرطان را نیز در طول زمان افزایش می دهد.
الکس شالک، مدیر موسسه مهندسی و علوم پزشکی (IMES)، J.W. می گوید: «اگر سلول ها مجبور شوند مکرراً با یک عامل استرس زا مانند رژیم غذایی پرچرب مقابله کنند، کارهایی انجام می دهند که به زنده ماندن آنها کمک می کند، اما خطر افزایش حساسیت به تشکیل تومور را در پی خواهند داشت.
این تیم همچنین چندین فاکتور رونویسی را شناسایی کردند که این تغییر سلولی را تنظیم می کنند. این عوامل ممکن است در نهایت به عنوان اهدافی برای داروهای طراحی شده برای کاهش خطر تشکیل تومور در افراد به ویژه آسیب پذیر عمل کنند.
شالک; اومر یلماز، دانشیار زیست شناسی MIT و عضو موسسه کخ؛ و ولفرام گوسلینگ، مدیر برنامه هاروارد-MIT در علوم و فناوری بهداشت، نویسندگان ارشد این مطالعه هستند که در ۲۲ دسامبر منتشر شد. سلول. کنستانتین تزواناس، دانشجوی فارغ التحصیل MIT، جسیکا شای، محقق سابق فوق دکتری MIT، و مارک شرمن، دانشجوی فوق دکتری جنرال بریگام ماساچوست، اولین نویسندگان مقاله هستند.
رژیم های چرب چگونه باعث بازسازی سلول های کبدی می شوند؟
رژیم های غذایی پرچرب می توانند باعث التهاب و تجمع چربی در کبد شوند که می تواند منجر به بیماری موسوم به بیماری استئاتوز کبد شود. این بیماری همچنین میتواند ناشی از استرسهای متابولیک طولانیمدت مانند مصرف بیش از حد الکل باشد و به سیروز، نارسایی کبد و در نهایت سرطان تبدیل شود.
در این مطالعه، محققان به دنبال درک چگونگی واکنش سلولهای کبدی در سطح مولکولی در هنگام قرار گرفتن در معرض رژیم غذایی پرچرب بودند، با تمرکز بر روی اینکه کدام ژنها با ادامه استرس کم و بیش فعال میشوند.
برای بررسی این فرآیند، این تیم به موشها با رژیم غذایی پرچرب تغذیه کردند و از توالییابی RNA تک سلولی برای تجزیه و تحلیل سلولهای کبد در مراحل کلیدی توسعه بیماری استفاده کردند. این رویکرد به آنها اجازه داد تا تغییرات در فعالیت ژن را با پیشرفت حیوانات از التهاب کبد به آسیب بافتی و در نهایت سرطان ردیابی کنند.
در ابتدا، سلولهای کبدی شروع به فعال کردن ژنهایی کردند که به سلولها کمک میکرد تا در شرایط سخت زنده بمانند. اینها شامل ژن هایی بود که احتمال مرگ برنامه ریزی شده سلولی را کاهش می داد و باعث رشد مداوم سلول می شد. در همان زمان، ژنهای لازم برای عملکرد طبیعی کبد، از جمله ژنهایی که در متابولیسم و ترشح پروتئین نقش دارند، به تدریج خاموش شدند.
تزواناس میگوید: «به نظر میرسد که این مبادلهای است که برای بقای سلولهای فردی در یک محیط استرسزا به بهای آنچه که بافت جمعی باید انجام دهد، اولویتبندی میکند.
برخی از این تغییرات ژنتیکی به سرعت اتفاق میافتند، در حالی که برخی دیگر با سرعت کمتری اتفاق میافتند. به عنوان مثال، کاهش تولید آنزیم متابولیک در مدت زمان طولانیتری ایجاد شد. در پایان این مطالعه، تقریباً تمام موش هایی که از رژیم غذایی پرچرب تغذیه شده بودند، به سرطان کبد مبتلا شدند.
چرا سلول های کبدی نابالغ رشد سرطان را تسریع می کنند؟
محققان دریافتند زمانی که سلولهای کبدی در حالت بلوغ کمتری قرار دارند، در صورتی که دیرتر جهش آسیبرسانی رخ دهد، احتمال بیشتری دارد که به سرطان تبدیل شوند.
Tzouanas میگوید: “این سلولها قبلا همان ژنهایی را فعال کردهاند که برای تبدیل شدن به سرطان به آنها نیاز دارند. آنها قبلاً از هویت بالغ دور شدهاند که در غیر این صورت توانایی آنها برای تکثیر را کاهش میدهد.” زمانی که سلولی جهش اشتباهی را دریافت می کند، واقعاً شروع به مسابقه می کند و در حال حاضر در مورد برخی از نشانه های سرطان نقش اول را دارد.
این مطالعه همچنین چندین ژن را برجسته کرد که بازگشت به یک وضعیت سلولی نابالغ را هماهنگ می کنند. در طول این مطالعه، دارویی که یکی از این ژنها (گیرنده هورمون تیروئید) را هدف قرار میدهد، تأییدیهای برای درمان نوع شدید بیماری استئاتوتیک کبدی به نام فیبروز MASH دریافت کرد. علاوه بر این، دارویی که آنزیم دیگری را که در این مطالعه شناسایی شده است (HMGCS2) فعال میکند، در حال حاضر در آزمایشهای بالینی برای بیماری استئاتوتیک کبدی آزمایش میشود.
هدف امیدوارکننده دیگری که توسط این تحقیق کشف شد، فاکتور رونویسی به نام SOX4 است. این عامل به طور کلی در طول رشد جنین و در تعداد محدودی از بافتهای بالغ (اما نه در کبد) فعال است و فعال شدن آن در سلولهای کبدی بهویژه قابل توجه است.
شواهدی از بیماری کبد انسان
پس از شناسایی این تغییرات سلولی در موش ها، محققان بررسی کردند که آیا الگوهای مشابهی در افراد مبتلا به بیماری کبدی ظاهر می شود یا خیر. آنها نمونههای بافت کبد بیماران را در مراحل مختلف بیماری، از جمله افرادی که هنوز به سرطان مبتلا نشده بودند، تجزیه و تحلیل کردند.
نتایج کاملاً منعکس کننده نتایجی بود که در موش ها مشاهده شد. با گذشت زمان، ژن های مورد نیاز برای عملکرد طبیعی کبد کاهش یافت، در حالی که ژن های مرتبط با حالات سلولی نابالغ افزایش یافت. محققان همچنین دریافتند که از این الگوهای بیان ژن می توان برای پیش بینی نتایج بقای بیمار استفاده کرد.
Tzouanas میگوید: «بیماران با بیان بالاتر این ژنها که باعث بقای سلولی میشوند، فعال شده توسط رژیم غذایی پرچرب، برای مدت کوتاهتری پس از ایجاد تومور زنده ماندند. و اگر بیمار بیان کمتری از ژنهایی داشته باشد که از عملکردهایی که کبد به طور معمول انجام میدهد پشتیبانی میکند، کوتاهتر زنده میماند.
در حالی که موشها در عرض یک سال به سرطان مبتلا میشوند، محققان تخمین میزنند که همین روند در انسان احتمالاً بسیار طولانیتر و احتمالاً حدود ۲۰ سال اتفاق میافتد. جدول زمانی دقیق ممکن است بسته به رژیم غذایی و سایر عوامل خطر، از جمله مصرف الکل و عفونت های ویروسی، که می تواند سلول های کبد را به سمت وضعیت نابالغ سوق دهد، متفاوت باشد.
آیا آسیب ناشی از رژیم غذایی قابل جبران است؟
این تیم تحقیقاتی اکنون قصد دارد بررسی کند که آیا تغییرات سلولی ناشی از رژیم های غذایی پرچرب می تواند معکوس شود یا خیر. مطالعات آینده بررسی خواهند کرد که آیا بازگشت به یک رژیم غذایی سالم یا داروهای کاهش وزن مانند آگونیست های GLP-1 می تواند رفتار طبیعی سلول های کبدی را بازگرداند یا خیر.
همچنین هدف آنها بررسی بیشتر این است که آیا فاکتورهای رونویسی شناسایی شده در این مطالعه می توانند به عنوان اهداف دارویی موثر برای جلوگیری از پیشرفت بافت کبد آسیب دیده به سرطان عمل کنند.
شالک میگوید: «ما اکنون همه این اهداف مولکولی جدید و درک بهتری از زیستشناسی زیربنایی داریم، که میتواند زوایای جدیدی را برای بهبود نتایج بیمار به ما بدهد.
این تحقیق تا حدی توسط ابتکار سلول های بنیادی MIT از طریق کمک هزینه تحصیلی بنیاد فانی و جان هرتز، کمک هزینه تحصیلی پژوهشی بنیاد ملی علوم، مؤسسه ملی بهداشت و بنیاد MIT تأمین شد.