تشخیص سرطان در مراحل اولیه می تواند به میزان قابل توجهی مرگ و میر ناشی از سرطان را کاهش دهد، زیرا سرطان ها اغلب در صورت تشخیص زودهنگام راحت تر درمان می شوند. برای کمک به دستیابی به این هدف، محققان MIT و مایکروسافت از هوش مصنوعی برای طراحی حسگرهای مولکولی برای تشخیص زودهنگام استفاده می کنند.
محققان یک مدل هوش مصنوعی برای طراحی پپتیدها (پروتئین های کوتاه) که توسط آنزیم هایی به نام پروتئازها که در سلول های سرطانی بیش فعال هستند، مورد هدف قرار می دهند، توسعه دادند. نانوذرات پوشانده شده با این پپتیدها می توانند به عنوان حسگرهایی عمل کنند که در صورت وجود پروتئازهای مرتبط با سرطان در هر جایی از بدن سیگنال می دهند.
بسته به اینکه کدام پروتئازها شناسایی می شوند، پزشکان قادر خواهند بود نوع خاصی از سرطان موجود را تشخیص دهند. این سیگنال ها را می توان با استفاده از یک آزمایش ساده ادرار که حتی در خانه انجام می شود، تشخیص داد.
Sangeeta Bhatia، پروفسور علوم و فناوری بهداشت و مهندسی برق و علوم کامپیوتر در MIT و عضو موسسه کخ MIT برای تحقیقات یکپارچه سرطان سرطان و موسسه علوم پزشکی ESIM میگوید: «ما بر روی تشخیص فوق حساس در بیماریهایی مانند مراحل اولیه سرطان، زمانی که بار تومور کوچک است، یا مراحل اولیه عود پس از جراحی تمرکز کردیم.
باتیا و آوا امینی ’۱۶، محقق اصلی مایکروسافت ریسرچ و دانشجوی فارغ التحصیل سابق در آزمایشگاه باتیا، نویسندگان ارشد این مطالعه هستند. امروز به نظر می رسد ارتباط طبیعت. کارمن مارتین-آلونسو PhD ’23، دانشمند موسس در آمپلی فایر بیو، و سارا آلاماری، دانشمند ارشد کاربردی در Microsoft Research، نویسندگان اصلی مقاله هستند.
تقویت سیگنال های سرطان
بیش از یک دهه پیش، آزمایشگاه Bhatia ایده استفاده از فعالیت پروتئاز را به عنوان نشانگر سرطان اولیه مطرح کرد. ژنوم انسان تقریباً ۶۰۰ پروتئاز را رمزگذاری می کند که آنزیم هایی هستند که می توانند پروتئین های دیگر از جمله پروتئین های ساختاری مانند کلاژن را برش دهند. آنها اغلب در سلول های سرطانی بیش فعال هستند زیرا با قطع پروتئین های ماتریکس خارج سلولی که به طور معمول سلول ها را در جای خود نگه می دارند به سلول ها کمک می کنند از محل اصلی خود فرار کنند.
ایده محققان این بود که نانوذرات را با پپتیدهایی بپوشانند که می توانند توسط یک پروتئاز خاص تجزیه شوند. سپس این ذرات را می توان بلع یا استنشاق کرد. اگر آنها هنگام حرکت در بدن با پروتئازهای مرتبط با سرطان مواجه شوند، پپتیدهای موجود در ذرات تجزیه می شوند.
این پپتیدها در ادرار ترشح می شوند و با استفاده از نوار کاغذی مشابه نوار تست بارداری قابل تشخیص هستند. اندازه گیری این سیگنال ها فعالیت بیش از حد پروتئازها را در اعماق بدن آشکار می کند.
بهاتیا می گوید: “ما در حال توسعه این ایده هستیم که اگر بتوانید از این پروتئازها حسگری بسازید و آنها را تقویت کنید، می توانید نشانه هایی از محل فعال بودن این پروتئازها در بیماری ها پیدا کنید. از آنجایی که شکافت پپتید یک فرآیند آنزیمی است، در واقع می تواند یک سیگنال را تقویت کند.”
محققان از این رویکرد برای نشان دادن سنسورهای تشخیصی سرطان ریه، تخمدان و روده بزرگ استفاده کرده اند.
اما در این مطالعات، محققان از فرآیند آزمون و خطا برای شناسایی پپتیدهایی که توسط پروتئازهای خاص جدا می شوند، استفاده کردند. در بسیاری از موارد، پپتیدهایی که آنها شناسایی کردند می توانند توسط بیش از یک پروتئاز جدا شوند. این بدان معناست که سیگنال های خوانده شده را نمی توان به آنزیم خاصی نسبت داد.
با این حال، استفاده از توالیهای «مولتی پلکس» از بسیاری از پپتیدهای مختلف، نشانههای حسگر متمایزی را ارائه میکند که در مدلهای حیوانی انواع مختلف سرطان، تشخیصی هستند، حتی اگر هویت دقیق پروتئازهای مسئول برش ناشناخته باشد.
در مطالعه جدید خود، محققان با توسعه یک سیستم هوش مصنوعی جدید به نام CleaveNet برای طراحی توالیهای پپتیدی که میتوانند به طور موثر و خاص توسط پروتئازهای مورد نظر شکافته شوند، فراتر از فرآیند سنتی آزمون و خطا رفتند.
کاربران می توانند از CleaveNet در مورد معیارهای طراحی بپرسند و CleaveNet پپتیدهای نامزدی تولید می کند که احتمالاً با این معیارها مطابقت دارند. به این ترتیب، CleaveNet راه را برای افزایش قدرت تشخیصی حسگرها با اجازه دادن به کاربران برای تنظیم کارایی و ویژگی پپتیدهای تولید شده توسط مدل هموار می کند.
امینی میگوید: «اگر بدانیم که یک پروتئاز خاص واقعاً برای یک سرطان خاص کلیدی است و میتوانیم حسگر را به گونهای بهینه کنیم که برای آن پروتئاز بسیار حساس و خاص باشد، سیگنال تشخیصی عالی به ما میدهد.» ما میتوانیم از قدرت محاسبات برای بهینهسازی این اندازهگیریهای انتخابی و کارایی استفاده کنیم.»
تقریباً ۱۰ تریلیون ترکیب ممکن برای یک پپتید حاوی ۱۰ اسید آمینه وجود دارد. استفاده از هوش مصنوعی برای کاوش در این فضای عظیم، امکان پیشبینی، آزمایش و شناسایی توالیهای مفید را بسیار سریعتر از آنچه انسان میتواند پیدا کند، میدهد، در حالی که هزینههای آزمایشی را نیز به میزان قابل توجهی کاهش میدهد.
پیش بینی فعالیت آنزیم
برای ایجاد CleaveNet، محققان یک مدل زبان پروتئینی برای پیشبینی توالی اسید آمینه پپتیدها ایجاد کردند، شبیه به اینکه مدلهای زبان بزرگ میتوانند رشتههای متنی را پیشبینی کنند. برای دادههای آموزشی، آنها از دادههای در دسترس عموم در مورد تقریباً ۲۰۰۰۰ پپتید و برهمکنشهای آنها با پروتئازهای مختلف از خانوادهای به نام متالوپروتئینازهای ماتریکس (MMPs) استفاده کردند.
با استفاده از این دادهها، محققان مدلی را برای تولید توالیهای پپتیدی که پیشبینی میشد توسط پروتئازها شکافته شوند، آموزش دادند. این توالیها سپس میتوانند به مدل دیگری وارد شوند که پیشبینی میکند هر پپتید با چه میزان کارآمدی توسط هر پروتئاز مورد علاقه شکافته میشود.
برای نشان دادن این رویکرد، محققان بر روی پروتئازی به نام MMP13 تمرکز کردند که سلولهای سرطانی از آن برای بریدن کلاژن و کمک به متاستاز از محل اصلی خود استفاده میکنند. هدایت CleaveNet با MMP13 به عنوان یک هدف به مدل ها اجازه داد تا پپتیدهایی را طراحی کنند که می تواند توسط MMP13 با انتخاب و کارایی قابل توجهی برش داده شود. این پروفایل برش به ویژه برای کاربردهای تشخیصی و درمانی مفید است.
مارتین-آلونسو میگوید: «زمانی که ما مدلی را برای تولید توالیهایی که برای MMP13 کارآمد و انتخابی هستند، تنظیم کردیم، پپتیدهایی که در واقع هرگز در تمرین مشاهده نشده بودند ظاهر شدند، اما این توالیهای جدید هم کارآمد و هم انتخابی بودند.» “دیدن آن بسیار هیجان انگیز بود.”
به گفته محققان، چنین انتخابی میتواند به کاهش تعداد پپتیدهای مختلف مورد نیاز برای تشخیص نوع خاصی از سرطان، شناسایی نشانگرهای زیستی جدید و ارائه بینشی در مسیرهای بیولوژیکی خاص برای مطالعه و آزمایشهای درمانی کمک کند.
آزمایشگاه Bhatia در حال حاضر بخشی از یک پروژه با بودجه ARPA-H است که هدف آن ایجاد خبرنگاران برای یک کیت تشخیصی در خانه است که به طور بالقوه می تواند ۳۰ نوع مختلف سرطان را در مراحل اولیه بیماری بر اساس اندازه گیری فعالیت پروتئاز شناسایی و تشخیص دهد. این حسگرها ممکن است نه تنها شامل تشخیص برش با واسطه MMP بلکه تشخیص آنزیم های دیگر مانند پروتئازهای سرین و پروتئازهای سیستئین باشند.
پپتیدهای طراحی شده با استفاده از CleaveNet همچنین می توانند در درمان های سرطان مانند درمان های آنتی بادی گنجانده شوند. استفاده از یک پپتید خاص برای اتصال یک عامل درمانی، مانند یک سیتوکین یا داروی مولکولی کوچک، به یک آنتی بادی هدفگیری میتواند اثربخشی را افزایش داده و با اطمینان از اینکه دارو تنها زمانی که پپتیدها در معرض پروتئازها در محیط تومور قرار میگیرند، آزاد میشود، عوارض جانبی را کاهش دهد.
فراتر از کاربردهای مستقیم در تشخیص و درمان، ترکیب تلاشهای مطالعه ARPA-H با این چارچوب مدلسازی میتواند ایجاد یک “اطلس فعالیت پروتئاز” جامع را که چندین کلاس پروتئاز و سرطان را پوشش میدهد، امکان پذیر کند. چنین منبعی می تواند تحقیقات در مورد تشخیص زودهنگام سرطان، بیولوژی پروتئاز و مدل های هوش مصنوعی برای طراحی پپتید را تسریع کند.
این تحقیق توسط بنیاد La Caixa، مرکز MIT Ludwig و مرکز مرمر برای نانوپزشکی سرطان تامین شد.