دانشمندان زیست پزشکی در حال رقابت برای شناسایی ژن هایی هستند که در ایجاد بیماری نقش دارند. آنها امیدوارند که این اکتشافات منجر به درمان هایی شود که ژن های مناسب را هدف قرار می دهد و به بازگرداندن سلامت بدن کمک می کند.
هنگامی که یک ژن معیوب مسئول است، مسیر برای درک مشکل می تواند کاملاً ساده باشد. اما بسیاری از شرایط بسیار پیچیده تر هستند. ژنهای متعدد و گاهی حتی هزاران ژن در این موارد دخیل هستند که کشف ارتباط آنها با این بیماری را بسیار دشوارتر میکند.
یک رویکرد جدید نقشه برداری ژنومی ممکن است غلبه بر این چالش را آسان تر کند. یکی طبیعت محققان مؤسسه گلادستون و دانشگاه استنفورد از یک استراتژی گسترده در این مطالعه استفاده کردند که تأثیر هر ژن را در یک سلول آزمایش میکند و بیماریها و سایر صفات را به سیستمهای ژنتیکی که آنها را شکل میدهند مرتبط میکند. نقشه های به دست آمده می توانند زیست شناسی گیج کننده را کشف کنند و ژن هایی را که به احتمال زیاد اهداف مفیدی برای درمان های جدید هستند، روشن کنند.
الکس مارسون، محقق ارشد گلادستون، دکتر، دکتر، کانی و باب لوری، مدیر مؤسسه ایمونولوژی ژنومیک گلادستون-UCSF، که این مطالعه را رهبری میکرد، میگوید: «اکنون میتوانیم به هر ژن در ژنوم نگاه کنیم و بینشی در مورد چگونگی تأثیر هر یک بر یک نوع سلول خاص داشته باشیم. “هدف ما استفاده از این اطلاعات به عنوان نقشه ای برای به دست آوردن بینش های جدید در مورد چگونگی تاثیر ژن های خاص بر ویژگی های خاص است.”
پیدا کردن “چرا” پشت خطر ژنتیکی
برای سالها، دانشمندان بهشدت بر «مطالعات ارتباطی گسترده ژنوم» تکیه کردهاند، که DNA هزاران نفر را اسکن میکند تا پیوندهای آماری بین تفاوتهای ژنتیکی و صفات، از جمله خطر بیماری، پیدا کند. این تلاش ها مجموعه داده های عظیمی را ایجاد کرده اند، اما ترجمه این سیگنال ها به توضیحات بیولوژیکی واضح می تواند چالش برانگیز باشد، به ویژه برای صفات تحت تاثیر بسیاری از ژن ها.
دکتر Mineto Ota، نویسنده اول، می گوید: با وجود این مطالعات، شکاف بزرگی در درک بیولوژی بیماری در سطح ژنتیکی وجود دارد. اوتا یک محقق فوق دکترا در آزمایشگاه گلادستون مارسون و همچنین در آزمایشگاه جاناتان پریچارد، دانشمند دانشگاه استنفورد، دکترا است. ما میدانیم که انواع مختلفی با این بیماری مرتبط است، اما دلیل آن را نمیدانیم.»
Mineto آن را به نقشهای تشبیه میکند که نقطه شروع و پایان آن مشخص است، اما هیچ مسیری برای اتصال این دو وجود ندارد.
پریچارد، استاد زیست شناسی و ژنتیک در استنفورد که با همکاری مارسون این تحقیق را رهبری می کرد، می گوید: «برای درک ویژگی های پیچیده، ما واقعاً باید روی شبکه تمرکز کنیم. وقتی هزاران و هزاران ژن با عملکردهای مختلف همه بر یک صفت تأثیر می گذارند، چگونه در مورد زیست شناسی فکر می کنیم؟
ترکیب آزمایشهای سلولی با دادههای جمعیت بزرگ
برای کاوش بیشتر در این موضوع شبکه، محققان اطلاعات را از دو پایگاه داده استخراج کردند.
یک مجموعه داده از یک رده سلولی لوسمی انسانی که معمولاً برای مطالعه خواص گلبول های قرمز استفاده می شود، به دست آمد. در کار قبلی، یک محقق MIT که در این مطالعه شرکت نداشت، هر ژن را در آن رده سلولی یکی یکی خاموش کرد و مشاهده کرد که چگونه از دست دادن آن ژن باعث تغییر فعالیت ژنتیکی می شود.
سپس تیم مارسون این نتایج را با دادههای Biobank بریتانیا که حاوی توالیهای ژنومی بیش از ۵۰۰۰۰۰ نفر است، مطابقت داد. اوتا به دنبال افرادی با جهش های ژنتیکی بود که عملکرد ژن را به گونه ای کاهش می داد که گلبول های قرمز خون آنها را تغییر می داد.
ترکیب این دو منبع به محققان این امکان را داد تا نقشه دقیقی از شبکههای ژنی که بر ویژگیهای گلبول قرمز تأثیر میگذارند ایجاد کنند. تصویر به دست آمده یک چشم انداز ژنتیکی بسیار پیچیده را نشان می دهد. با این رویکرد، آنها می توانستند نقطه شروع، مقصد و ارتباطات پیچیده بین آنها را ببینند.
آنها همچنین کشف کردند که برخی از ژن ها به طور همزمان بر بیش از یک فرآیند بیولوژیکی تأثیر می گذارند و برخی از فعالیت ها را ضعیف می کنند در حالی که برخی دیگر را تقویت می کنند. یک مثال SUPT5H است، یک ژن مرتبط با تالاسمی بتا، یک بیماری خونی که تولید هموگلوبین را مختل می کند و می تواند منجر به کم خونی متوسط تا شدید شود. محققان SUPT5H را به سه برنامه اصلی سلول های خونی مرتبط می دانند: تولید هموگلوبین، چرخه سلولی و اتوفاژی. آنها همچنین نشان دادند که چگونه ژن با افزایش یا کاهش فعالیت ژن بر هر برنامه تأثیر می گذارد.
پریچارد می گوید: «SUPT5H هر سه مسیر اصلی را که بر هموگلوبین تأثیر می گذارد، تنظیم می کند. سنتز هموگلوبین را فعال میکند، چرخه سلولی را کند میکند و اتوفاژی را کند میکند؛ همه اینها با هم اثر هم افزایی دارند.
چرا این روش نقشه برداری می تواند برای ایمونولوژی مهم باشد؟
کشف مسیرهای ژنتیکی دقیق که نحوه عملکرد سلولها را کنترل میکنند، میتواند هم زیستشناسی اولیه و هم توسعه دارو را تغییر دهد.
در حالی که این تیم راههای زیادی را شناسایی کردند که شبکههای ژنی رفتار سلولهای خونی را شکل میدهند، داستان واقعی خود ابزار است. گروه تحقیقاتی و احتمالاً بسیاری از دانشمندان دیگر، اکنون میتوانند همین استراتژی را برای سایر انواع سلولهای انسانی به کار گیرند و الگوهای مولکولی را که منجر به بیماریها میشوند، کشف کنند.
برای آزمایشگاه مارسون، که بر سلولهای T و سایر بخشهای سیستم ایمنی تمرکز دارد، این روش میتواند راه را برای اکتشافات بیشتر باز کند.
مارسون میگوید: «بار ژنتیکی مرتبط با بسیاری از بیماریهای خودایمنی، نقص ایمنی، و آلرژیها تا حد زیادی با سلولهای T مرتبط است. “ما مشتاقانه منتظر توسعه نقشه های دقیق اضافی هستیم که به ما کمک می کند تا معماری ژنتیکی پشت این بیماری های ناشی از سیستم ایمنی را به درستی درک کنیم.”
این مطالعه با عنوان «مدلسازی علّی اثرات ژن از تنظیمکنندهها به برنامهها و صفات» در شماره ۱۰ دسامبر ۲۰۲۵ در مجله Nature منتشر شد. نویسندگان عبارتند از: Mineto Ota، Jeffrey Spence، Tony Zeng، Emma Dann، Nikhil Milind، Alexander Marson و Jonathan Pritchard. این تحقیق توسط مؤسسه ملی بهداشت، بنیاد سیمونز، جایزه Lloyd J. Old STAR، مؤسسه پارکر برای ایمونوتراپی سرطان، مؤسسه ژنومیکس نوآورانه، بنیاد لری L. Hillblom، مرکز تعالی JDRF کالیفرنیای شمالی، خانواده Byers، K. Jordan، بنیاد تحقیقات سرطان CRISPR Mesortalic Therapeutics، Institute for Cancer Therapeutics CRISPR Mesortalas In Therapeutics In. بنیاد چوگای برای علم کشف داروی نوآورانه و کمک هزینه تحصیلی پسا دکتری EMBO.