داروهای کاهش وزن مانند Ozempic و Wegovy در ایالات متحده توسط بیش از ۱۵ میلیون بزرگسال یا ۴.۵ ٪ از جمعیت در ایالات متحده استفاده می شوند. با وجود فعالیت های آنها ، آنها مضراتی دارند. اثرات ممکن است پس از متوقف کردن استفاده از آن دوام نیاورد ، و عوارض جانبی مانند پوکی استخوان و از بین رفتن عضلات باعث افزایش نگرانی در مورد خسارت های طولانی مدت شده است. علاوه بر این ، سوء استفاده از حالت تهوع ، که می تواند ماندن در روند درمان را دشوار کند.
محققان Tufts به سرپرستی استاد شیمی رابینسون کریشنا کومار ، یک ترکیب جدید و نسل جدید را طراحی کردند ، به این امید که با عوارض جانبی کمتری می تواند مؤثرتر باشد. مجله انجمن شیمیایی آمریکابشر
داروهای کاهش وزن در حال حاضر یک ، دو یا حتی سه گیرنده هورمون در بازار و توسعه ، متابولیسم گلوکز و تمایل به غذا را هدف قرار می دهند ، در حالی که تیم Tufts هدف چهارم را برای افزایش بالقوه استراتژی کنترل تعیین کرده است.
قمار ، “چاقی ، سرطان ، بیماری های قلبی عروقی ، آرتروز ، بیماری کبد و دیابت نوع ۲ ، از جمله بیش از ۱۸۰ بیماری مختلف بستگی به وضعیت بیش از ۶۵۰ میلیون نفر در سراسر جهان دارد.” گفت “این ایده که ما می توانیم یک داروی واحد را برای درمان چاقی طراحی کنیم و در عین حال خطر ایجاد لیست طولانی از مشکلات بهداشتی را که باعث ایجاد مزاحمت در جامعه می شود ، کاهش می دهد.”
داروها چگونه کار می کنند
بعد از صرف غذا ، روده و مغز ما “نشانگر سوخت” هورمونی را تنظیم می کند که سطح گلوکز را تنظیم می کند و می گوید وقتی خوردن کافی است.
پپتید مانند گلوکاگون (GLP-1) برای کمک به تحریک تولید انسولین و مصرف گلوکز در عضلات و سایر بافت ها آزاد می شود. هنگامی که سلول ها اکنون بارگیری می شوند ، سطح گلوکز موجود در خون به حالت عادی باز می گردد. Ozempic از GLP-1 با اصلاحات کوچک برای افزایش حضور گردش خون استفاده می کند. موفقیت وی در کنترل قند خون ، انجمن دیابت آمریکا را به پیشنهاد آن و سایر داروهای مبتنی بر GLP-1 به عنوان خط اول جدید تشویق کرد که می تواند در مقابل انسولین برای دیابت تزریق شود.
با این حال ، GLP-1 همچنین به طور مستقیم روی مغز حرکت می کند ، باعث می شود بعد از خوردن غذا احساس پر کنیم و سرعت ترشح میزان معده را به روده ها کاهش می دهد ، که باعث می شود یک ماده مغذی و گلوکز برابر تر برای جریان خون ایجاد شود. بنابراین به عنوان درمان کاهش وزن بسیار محبوب شده است.
با این وجود ، این استراتژی دارویی مناسب برای کاهش وزن نیست. “بزرگترین مشکل داروهای GLP-1 این است که آنها باید یک بار در هفته تزریق شوند و می توانند احساس تهوع بسیار قوی ایجاد کنند.” گفت “۴۰ ٪ افرادی که از این داروها استفاده می کنند پس از ماه اول تسلیم می شوند.”
هورمون دوم که پس از وعده غذایی آزاد می شود ، پپتید انسولین به دلیل گلوکز (GIP) است. همچنین باعث می شود بعد از غذا احساس پر کنیم. GIP بسیار شبیه به GLP-1 است ، بنابراین به جای استفاده از دو دارو ، محققان یک پپتید تشکیل داده اند که عناصر ساختاری هر دو کیمره را در توسعه داروها ترکیب می کند. این دارو ، به نام Mounjaro یا Zepbound (برند Tyrzepathide) ، مزیت کاهش قابل توجهی را دارد. به عنوان یک درمان قابل تحمل تر ، می تواند özempic را در بازار کاهش وزن عبور دهد.
قمبل گفت: “و سپس یک هورمون سوم ، گلوکاگون وجود دارد.” “به طور متناقض ، در واقع قند خون را افزایش می دهد ، اما همچنین باعث افزایش هزینه انرژی در سلول های بدن می شود ، دمای بدن را بالا می برد و اشتها را سرکوب می کند.” با افزودن گلوکاگون به مخلوط ، GLP-1 و GIP تأثیر را که باعث افزایش گلوکز می شود خنثی می کند و برای افزایش کاهش وزن عملکردهای باقی مانده از سه هورمون با هم کار می کند.
گلوکاگون همچنین شبیه GLP-1 و GIP است ، بنابراین یک پپتید کیمره منفرد را تشکیل می دهد ، از جمله هر سه هورمون که توسط سه گیرنده جداگانه قابل تشخیص است. این دارو ، با نام Retatrude ، در حال حاضر در مطالعات بالینی است که نسبت به داروهای اصلی GLP-1 (6-15 ٪) کاهش وزن در دسترس تر (حداکثر ۲۴ ٪) را نشان می دهد.
رفتن برای کاهش وزن با هدف چهارم برای استاندارد طلا
کومار ، “هدف افرادی که سعی در جراحی بریاتریک دارند ،” وی گفت. این یک عمل جراحی است که به میزان قابل توجهی اندازه معده را کاهش می دهد ، که می تواند تا ۳۰ ٪ کاهش وزن بیشتری داشته باشد. “این به یک درمان ضروری اما تهاجمی برای افراد مبتلا به چاقی دائمی و شرایط کشنده بالقوه تبدیل می شود.”
داروهای کاهش وزن تزریقی موجود هنوز در زیر این استاندارد طلا باقی مانده است ، بنابراین شیمیدانان Tufts روی یک طراحی دارویی که متناسب با ۳۰ ٪ کاهش وزن است ، تمرکز می کنند.
تریستان دینسور ، دانشجوی فارغ التحصیل و نویسنده اصلی مطالعه در آزمایشگاه قمار ، گفت: “هورمون دیگری وجود دارد که ما می خواهیم یک کیلو کنترل کوارتت را به دست آوریم.” گفت “این یک قرن پپتید نامیده می شود. این مولکول پس از خوردن یک وعده غذایی توسط روده ترشح می شود و کار این است که اشتها را کاهش داده و روند تخلیه مواد غذایی را کند کند ، اما از طریق مکانیسم های متفاوت از GLP-1 یا GIP.
PYY یک کلاس هورمون جداگانه و ساختاری غیر مرتبط با سه نفر اول است ، بنابراین اشتباه نیست که ساختار آن را بر روی یک پپت کیمریک که از GLP-1 ، GIP و گلوکاگون تقلید می کنند ، اشتباه گرفت. در عوض ، تیم Tufts از پایان توانست به دو بخش پپتید بپیوندد و یک کاندیدای بالینی جدید “تترا” ایجاد کرد.
مارتین بیینبورن گفت: “یکی از محدودیت های داروهای موجود ، این است که تنوع فردی ، از جمله نحوه بیان یا واکنش افراد به هورمونهای مربوطه ، ممکن است منجر به کمتر از نتایج کاهش وزن مورد نظر شود.”
“مشکل دوم این است که بیماران بعد از رهاسازی داروهای GLP-1 تمایل به افزایش وزن دارند ،” مشکل دوم مشکل دوم است. وی گفت: “این رویکرد دو راه نه تنها از وزن هدف فرد پشتیبانی و محافظت می کند ، بلکه می تواند به محافظت از استخوان و توده عضلانی نیز کمک کند.
“مطالعات اخیر نشان می دهد که پس از تأخیر در وزن پس از دارو با تقلید جدید و مؤثرتر GLP-1.” گفت وی گفت: “در طول خطوطی که از این مشاهدات گسترش می یابد ، چندین دودکش ممکن است ما را به استاندارد جراحی باریاتریک کاهش وزن دائمی نزدیک کند.”