مطالعات جدید نشان میدهد که چگونه داروهایی که بر روی سیستم پپتید-۱ شبه گلوکاگون (GLP-1) اثر میگذارند، بر شبکههای مغزی مرتبط با حالت تهوع، تشنگی و رفتارهای پاداشمحور تأثیر میگذارند. داروهای GLP-1 شامل درمان های رایجی مانند سماگلوتاید (Ozempic، Wegovy)، لیراگلوتاید (Victoza، Saxenda) و تیرزپاتید (Mounjaro، Zepbound) است. این یافته ها در Neuroscience 2025، نشست سالانه انجمن علوم اعصاب و بزرگترین رویداد جهانی برای تحقیقات جدید در علم و سلامت مغز، ارائه خواهند شد.
داروهایی که از طریق سیستم GLP-1 کار می کنند معمولاً برای دیابت نوع ۲ و چاقی تجویز می شوند. آنها یک هورمون طبیعی ترشح شده در دستگاه گوارش پس از خوردن غذا را تقلید می کنند و به مغز سیگنال می دهند که گرسنگی را کاهش دهد. اگرچه این داروها موثر هستند، اما تا ۴۰ درصد از افرادی که آنها را مصرف می کنند، عوارض جانبی مانند تهوع و استفراغ را تجربه می کنند که اغلب منجر به قطع درمان می شود. دانشمندان اکنون در حال بررسی هستند که آیا می توان اثرات مفید داروهای GLP-1 را از اثرات آزاردهنده آنها جدا کرد و آیا این داروها ممکن است کاربردهای درمانی بیشتری داشته باشند.
یافته های جدید مهم در مغز و رفتار
یافته های جدید امروز نشان می دهد که:
ترکیب دوزهای پایین داروی تیرزپاتید، یک “آگونیست دوگانه” که تا حدی با فعال کردن گیرنده های GLP-1 عمل می کند، با هورمون اکسی توسین باعث کاهش وزن بدون عوارض گوارشی در موش های چاق می شود. (جیمز ای. بلوینز، دانشگاه واشنگتن)
سلولهای عصبی در ناحیه postrema، مرکز استفراغ مغز، برای کاهش وزن و حالت تهوع در پاسخ به داروهای GLP-1 در موشها مهم هستند. (وارن یاکاویچ، دانشگاه میشیگان)
در موشها، فعالسازی گیرندههای GLP-1 بر روی سلولهای آمیگدال مرکزی، یک مدار مغزی تازه شناساییشده را فعال میکند که سیگنالهای هدایت کننده غذا خوردن مبتنی بر لذت را سرکوب میکند. (Ali D. Güler، دانشگاه ویرجینیا)
آگونیستهای گیرنده GLP-1 تشنگی و همچنین اشتها را سرکوب میکنند و به نظر میرسد ناحیهای در پیشمغز موشها به نام ناحیه پیشاپتیک میانی در این اثر نقش دارد. (درک دنیلز، دانشگاه بوفالو)
لورنزو لگیو، دکترای دکتر، پزشک دانشمند و مدیر بالینی مؤسسه ملی سوء مصرف مواد مخدر (NIDA)، بخشی از مؤسسه ملی سلامت، میگوید: «تحقیقات نشان میدهد که علاوه بر درمان دیابت و چاقی، این داروها اثرات خود را بر روی مغز از طریق مکانیسمهایی اعمال میکنند که هنوز به طور کامل شناخته نشدهاند. به نظر میرسد که درمانهای GLP-1 دارای اثرات هم افزایی متعددی هستند که ممکن است در درمان بیماریهای مزمن با مکانیسمهای عصبی همپوشانی، از جمله اختلالات پرخوری و اختلالات اعتیادآور مفید باشد.
این تحقیق توسط آژانس های ملی، از جمله مؤسسه ملی بهداشت (NIH)، وزارت امور کهنه سربازان (VA)، و سازمان های خصوصی تامین شده است. نویسندگان تنها مسئول محتوا هستند، که ممکن است لزوماً نمایانگر دیدگاههای NIH یا VA نباشد. اعتبار رسانه برای دسترسی کامل حضوری و آنلاین به Neuroscience 2025 مورد نیاز است.
نکات مهم کنفرانس مطبوعاتی GLP-1
- داروهای GLP-1 با مهار گرسنگی به طور موثر دیابت نوع ۲ و چاقی را درمان می کنند، اما این داروها اغلب باعث عوارض گوارشی مانند تهوع و استفراغ و همچنین کاهش سایر رفتارهای انگیزشی مانند تشنگی می شوند.
- تحقیقاتی که روی مدلهای جوندگان کار میکند نشان میدهد که داروهای GLP-1 بر پردازش پاداش در مغز تأثیر میگذارند و تلاشهای مداوم برای کاهش عوارض جانبی گوارشی این داروها کارساز است.
اکسی توسین ممکن است مزایای کاهش وزن تیرزپاتید را افزایش دهد
جیمز ای. بلوینز، خلاصه PSTR033.02
- تیرزپاتید (TZP; Mounjaro®) یک آگونیست گیرنده دوگانه GLP-1 (GLP-1R) / گیرنده پلی پپتیدی انسولینوتروپیک وابسته به گلوکز (GIPR) است که برای چاقی و دیابت نوع ۲ تأیید شده است، اما ممکن است باعث تهوع، استفراغ و از دست دادن توده عضلانی نیز شود. اکسی توسین، هورمونی که به دلیل نقشش در رفتارهای اجتماعی شناخته شده است، می تواند وزن بدن را بدون ایجاد حالت تهوع یا استفراغ کاهش دهد.
- در این مطالعه موش های چاق با دوزهای پایین PZP همراه با اکسی توسین تحت درمان قرار گرفتند. به مدت ۲۸ روز، محققان تغییرات وزن بدن و دریافت کائولین را دنبال کردند، خاک رس نرمی که حیوانات هنگام تهوع مصرف می کنند.
- اکسی توسین و پی آر پی با دوز پایین هرکدام در صورت استفاده به تنهایی ۶ تا ۷ درصد کاهش وزن بدن ایجاد کردند، اما این ترکیب تقریباً دو برابر اثر را به ۱۱ درصد رساند. مصرف غذا و توده چربی بدن بدون افزایش مصرف کائولن کاهش یافت که نشان دهنده عدم وجود ناراحتی های گوارشی است.
- این یافته ها نشان می دهد که جفت شدن اکسی توسین با دوزهای پایین تر PZP ممکن است باعث کاهش وزن شود و در عین حال عوارض جانبی آزاردهنده را به حداقل برساند.
شناسایی ناحیه مغز مسئول هر دو حالت تهوع و کاهش وزن
وارن یاکاویچ، چکیده PSTR083.12
- آگونیست های گیرنده GLP-1 گرسنگی را کاهش می دهند و از طریق اعمال در مغز باعث کاهش وزن می شوند. با این حال، آنها همچنین اغلب باعث تهوع و استفراغ می شوند. برای درک چگونگی کنترل این اثرات، محققان دو ناحیه مهم مغز را مورد بررسی قرار دادند: Nucleus tractus Solitarius (NTS) که در سیری نقش دارد و ناحیه postrema که در استفراغ نقش دارد.
- اگرچه سلول های NTS حاوی گیرنده های GLP-1 به طور طبیعی به تنظیم وزن بدن کمک می کنند، هدف قرار دادن مستقیم این ناحیه با آگونیست های گیرنده GLP-1 منجر به کاهش وزن نمی شود. در مقابل، هدف قرار دادن ناحیه postrema (مرکز استفراغ مغز) باعث کاهش وزن و حالت تهوع شد.
- نتایج نشان میدهد که ناحیه postrema برای اثرات مفید و ناخوشایند آگونیستهای گیرنده GLP-1 مرکزی است. تشخیص سرکوب اشتها از حالت تهوع تمرکز مهمی در توسعه این داروها خواهد بود.
یک مدار مغزی تازه شناسایی شده که غذا خوردن متمرکز بر پاداش را کاهش می دهد
علی دی گولر، خلاصه PSTR151.06
- آگونیست های گیرنده GLP-1 ممکن است اشتها و وزن بدن را کاهش دهند، اما مسیرهای عصبی دقیق پشت این اثرات هنوز در حال ترسیم هستند. محققان با استفاده از موشهای اصلاحشده ژنتیکی نشان دادند که داروهای GLP-1 بر دو سیستم اصلی مغز تأثیر میگذارد: یکی که گرسنگی را تنظیم میکند و دیگری میل به غذاهای بسیار «پرارزش» را کاهش میدهد.
- این تیم سلول های بیان کننده گیرنده GLP-1 را در آمیگدال مرکزی بررسی کردند. هنگامی که این سلول ها فعال می شوند، مصرف غذا را کاهش می دهند. آنها سیگنال هایی را به ناحیه تگمنتال شکمی می فرستند، که برای پاسخ های دوپامین به محرک های “پاداش” مهم است.
- فعالسازی این نورونهای آمیگدال مرکزی، فعالیت دوپامین را در این مدار پاداش کاهش داد و مسیری را نشان داد که آمیگدال، ساقه مغز و مغز میانی را به هم متصل میکند. به نظر می رسد این مدار با غذا خوردن مبتنی بر لذت، پرخوری، اعتیاد و سایر شرایط مربوط به رفتارهای مرتبط با پاداش مرتبط باشد.
چگونه داروهای GLP-1 بر سیگنالهای تشنگی و هیدراتاسیون تأثیر میگذارند؟
درک دنیلز، خلاصه PSTR083.03
- آگونیست های گیرنده GLP-1 باعث کاهش مصرف غذا و همچنین کاهش تشنگی می شوند. یک سویه آزمایشگاهی خاص، موش های براتلبورو، به ویژه به این اثر سرکوب کننده تشنگی حساس است.
- محققان مشاهده کردند که پس از آبرسانی مجدد به موشهای تشنه براتلبورو، نواحی مغزی درگیر تشنگی، از جمله هسته مجرای انفرادی و ناحیه میانی پیشاپتیک، تغییرات قابلتوجهی در بیان گیرنده GLP-1 نشان دادند.
- این نتایج بینشی را در مورد اینکه چرا داروهای GLP-1 بر تشنگی تأثیر میگذارند، ارائه میدهند و ممکن است توسعه داروهایی را راهنمایی کنند که مزایای متابولیک را بدون تغییر رفتار هیدراتاسیون حفظ میکنند.