Ly نشان میدهد که یکی از عملکردهایی که انجام میدهد ارسال نسخههایی از پروتئین به بخشهای مختلف سلول است. بسیاری از پروتئینها حاوی توالیهای کدپستی هستند که به ماشین سلول میگویند آنها را کجا تحویل دهد تا پروتئینها بتوانند کار خود را انجام دهند. Ly نمونههای زیادی پیدا کرد که در آن نسخههای طولانیتر و کوتاهتر از یک پروتئین حاوی کدهای پستی مختلف بود و در مکانهای مختلف درون سلول قرار داشت.
به طور خاص، Ly موارد زیادی پیدا کرد که در آن یک نسخه از پروتئین به میتوکندری میرسید که انرژی سلولها را تامین میکرد، در حالی که نسخه دیگر به جای دیگری رسید. به دلیل نقش میتوکندری در فرآیند اساسی تولید انرژی، جهش در ژن های میتوکندری اغلب با بیماری همراه است.
Ly تعجب کرد که چه اتفاقی میافتد زمانی که یک جهش بیماریزا یک نسخه از پروتئین را از بین ببرد اما دیگری را دست نخورده باقی بگذارد و باعث شود پروتئین تنها به یکی از دو هدف مورد نظر برسد. برای اینکه ببیند آیا چنین مواردی وجود دارد یا خیر، او به پایگاه داده ای که حاوی اطلاعات ژنتیکی افراد مبتلا به بیماری های نادر بود نگاه کرد و متوجه شد که چنین مواردی وجود دارد. در واقع ممکن است ده ها هزار مورد مشابه وجود داشته باشد. اما از آنجایی که او به مردم دسترسی نداشت، لی راهی نداشت که بداند عواقب آن از نظر علائم و شدت بیماری چه خواهد بود.
در همین حال، Cheeseman، همچنین استاد زیست شناسی در MIT، همکاری با بیمارستان کودکان بوستون را برای توسعه همکاری بین موسسه Whitehead و محققان و پزشکان بیمارستان برای تسریع مسیر از کشف تحقیقاتی به کاربرد بالینی آغاز کرده بود. از طریق این تلاش ها، چیزمن و لی با فلمینگ آشنا شدند.
یک گروه از بیماران فلمینگ دارای نوعی کم خونی به نام SIFD هستند که کم خونی سیدروبلاستیک همراه با نقص ایمنی سلول B، تب های دوره ای و تاخیر در رشد است و در اثر جهش در سلول های مغز ایجاد می شود. TRNT1 ژن TRNT1 این یکی از ژن هایی است که Ly آن را به عنوان تولید کننده یک نسخه میتوکندریایی از پروتئین آن و نسخه دیگری که در جایی دیگر، در هسته به پایان می رسد، شناسایی کرد.
فلمینگ داده های ناشناس بیمار را با Ly به اشتراک گذاشت و Ly دو مورد را پیدا کرد که با داده های ژنتیکی سروکار داشتند. اکثر بیماران دارای جهش هایی بودند که هر دو نسخه پروتئین را مختل می کرد، اما یک بیمار جهشی داشت که فقط نسخه میتوکندریایی پروتئین را از بین می برد، در حالی که بیمار دیگر جهشی داشت که فقط نسخه هسته ای را حذف می کرد.
هنگامی که Ly نتایج خود را به اشتراک گذاشت، فلمینگ نشان داد که هر دوی این بیماران علائم SIFD بسیار غیر معمول داشتند. این فرضیه Ly را تایید کرد که جهشهایی که بر نسخههای مختلف پروتئین تأثیر میگذارند به نتایج متفاوتی منجر میشوند. بیمار با نسخه فقط میتوکندری کم خون بود اما از نظر رشد طبیعی بود. بیماری که نسخه میتوکندریایی پروتئین را از دست داده بود، تاخیر در رشد یا کم خونی مزمن نداشت، اما علائم ایمنی دیگری داشت و تا ۵۰ سالگی به درستی تشخیص داده نشد. احتمالاً عوامل دیگری نیز وجود دارند که به ارائه کامل بیماری خود توسط هر بیمار کمک می کنند، اما کار Ly شروع به کشف راز علائم غیر معمول بیماران می کند.
Cheeseman و Ly میخواهند پزشکان بیشتری از شیوع ژنهایی که بیش از یک پروتئین را کد میکنند آگاه باشند، بنابراین آنها میدانند جهشهایی را که بر هر یک از نسخههای پروتئین تأثیر میگذارد که ممکن است به بیماری کمک کند، بررسی کنند. به عنوان مثال، چندین TRNT1 جهش هایی که فقط نسخه کوتاه پروتئین را حذف می کنند، توسط ابزارهای ارزیابی فعلی به عنوان عامل بیماری علامت گذاری نمی شوند. محققان آزمایشگاه Cheeseman، از جمله Ly و دانشجوی فارغ التحصیل Matteo Di Bernardo، اکنون در حال توسعه یک ابزار ارزیابی جدید برای پزشکان به نام SwissIsoform هستند که جهشهای مربوطه را که بر نسخههای پروتئینی خاص تأثیر میگذارند، از جمله جهشهایی که در غیر این صورت از قلم میافتند، شناسایی میکند.
فلمینگ میگوید: «کار جیمی و آیین از تفسیر انواع بیماریهای ژنتیکی در سطح جهانی پشتیبانی میکند و به پیوند تفاوتهای ژنتیکی با تنوع در علائم بیماری کمک میکند. در واقع، ما اخیراً دو بیمار دیگر با جهشهایی را شناسایی کردهایم که فقط نسخههای میتوکندریایی دو پروتئین دیگر را تحت تأثیر قرار میدهند، و این بیماران به طور مشابه علائم خفیفتری نسبت به بیمارانی با جهشهایی دارند که هر دو نوع را تحت تأثیر قرار میدهند.»
در درازمدت، محققان امیدوارند اکتشافات آنها بتواند به درک اساس مولکولی بیماری و توسعه ژن درمانی های جدید کمک کند: هنگامی که محققان متوجه شدند که چه چیزی در سلول باعث بیماری می شود، برای طراحی راه حل مجهزتر می شوند. محققان امیدوارند که کار آنها با ارائه اطلاعات بهتر به پزشکان و افراد مبتلا به بیماری های نادر، تفاوت ایجاد کند.
Cheeseman میگوید: «بهعنوان یک محقق پایه که معمولاً با بیماران ارتباط برقرار نمیکند، بسیار رضایتبخش است که بدانید کاری که انجام میدهید کمک به افراد خاص است. زمانی که آزمایشگاه من به این تمرکز جدید تغییر میکرد، داستانهای زیادی از افرادی شنیدم که تلاش میکردند یک بیماری نادر را حل کنند و فقط سعی میکردند پاسخها را دریافت کنند، و این واقعاً برای ما انگیزهبخش بود زیرا سعی میکردیم بینش جدیدی در مورد بیولوژی بیماری ارائه دهیم.»