بسیاری از داروهای مدرن، از جمله انسولین و برخی واکسن ها، از پروتئین ها ساخته شده اند که مولکول های پیچیده ای هستند که عملکردهای خاصی را در بدن انجام می دهند. پروتئین ها ظریف هستند: اگر به هم بچسبند یا از هم جدا شوند، ممکن است اثربخشی دارو کاهش یابد. دانشمندان مدت هاست که به دنبال راه هایی برای پایدار نگه داشتن این داروها در طول تولید، نگهداری و استفاده بوده اند.
اسیدهای آمینه به‌عنوان تثبیت‌کننده در درمان‌های مبتنی بر پروتئین مورد استفاده قرار گرفته‌اند، اما درک کلی از نحوه عملکرد آنها وجود نداشت. اکنون یک تیم بین المللی از محققان یافته های جدیدی را گزارش کرده اند که می تواند استفاده از آنها را راهنمایی کند و طول عمر و اثربخشی برخی از داروها را افزایش دهد. به عنوان مثال، افزودن اسید آمینه پرولین به انسولین باعث می شود تا دو برابر بیشتر در جریان خون موثر باشد. این بدان معناست که بیماران دیابتی ممکن است به دوزهای کمتری نیاز داشته باشند.
برای درک این نتایج، محققان یک نظریه کلی ارائه کردند که توضیح می دهد چگونه اسیدهای آمینه پروتئین ها را تثبیت می کنند. دسترسی باز یافته های گزارش شده اخیرا در مجله طبیعتتوسط تیمی از محققان MIT، École Polytechnique Fédérale de Lozanne (EPFL) در سوئیس، و دانشگاه علوم و فناوری جنوبی در چین.
آلفردو الکساندر کاتز، پروفسور مایکل (۱۹۴۹) و سونجا کوئرنر در علوم و مهندسی مواد در MIT و یکی از نویسندگان مقاله، توضیح می دهد که اسیدهای آمینه بخشی از چرخه زندگی مواد درون سلول های زنده هستند. او می گوید: «سلول پروتئین ها را تولید می کند و سپس آنها را تجزیه می کند. من نمی گویم این یک بازیافت کننده کامل است، اما بیشتر موادی را که تولید می کند بازیافت می کند.
هنگامی که پروتئین ها برای اهداف خاصی در متابولیسم سلولی تولید می شوند، سلول پس از اتمام کار آنها را به آمینو اسیدهای تشکیل دهنده خود تجزیه می کند و آماده است تا برای کار بعدی دوباره به پروتئین های جدید سرهم شوند.
این تیم کشف کردند که اسیدهای آمینه آزاد شناور در سلول تأثیر قابل توجهی بر نحوه تعامل پروتئین ها و سایر مولکول ها دارند و به حفظ تعادل و ثبات کمک می کنند. او می‌گوید: «تنظیم برهم‌کنش‌های پروتئین-پروتئین واقعاً مهم است. من می گویم این برای فرمولاسیون و همچنین برای چرخه زندگی سلول ها مهم است.
علم دائمی
اگرچه سازندگان دارو از اثر تثبیت کننده اسیدهای آمینه بر روی برخی از درمان ها آگاه بودند، مکانیسم اصلی آن نامشخص بود.
با الهام از نتایج اولیه گروه تحقیقاتی پروفسور فرانچسکو استلاچی EPFL، الکساندر کاتز، نظریه پردازی با آموزش، تحقیق را آغاز کرد. او به یاد می‌آورد: «نتایج اولیه‌ای که فرانچسکو با من در میان گذاشت کلیات را نشان داد؛ این می‌تواند پروتئین‌ها و همچنین نانوذرات مصنوعی را تثبیت کند».
این باعث شد که او پروتئین‌ها را به‌عنوان توپ‌هایی با تکه‌های Velcro مانند در نظر بگیرد: آنها به هم می‌چسبند و توده‌هایی را تشکیل می‌دهند، سطح کمتری را برای تعامل با آب و سایر مواد اولیه باقی می‌گذارند، و باعث می‌شود داروهای مبتنی بر پروتئین مانند انسولین چقدر خوب کار کنند.
اما اگر آمینواسیدها مانند تکه‌های شلی Velcro که در اطراف شناور هستند رفتار کنند، می‌توانند به تکه‌های سطحی روی توپ‌های پروتئینی بچسبند و از جمع شدن آنها و افزایش اثربخشی پروتئین دارویی جلوگیری کنند.
الکساندر کاتز پس از ارسال نظریه پیشنهادی خود برای همکارانش به یاد می آورد: “من فکر می کردم، “خب، این کار نمی کند. این خیلی ساده است.” اما پس از برخی تنظیمات هوشمندانه توسط تیم EPFL، او طرح های آزمایش های آزمایشی را برداشت و دید: “همه چیز کار می کند. با تمام داده های تجربی ما مطابقت دارد.”
تقریباً یک سال دیگر آزمایش و تجزیه و تحلیل برای تأیید بیشتر یافته ها طول کشید. “ما توانستیم به طور مستقل تأیید کنیم که اعدادی که با تطبیق این نظریه به دست آوردیم در واقع با اعدادی که به صورت تجربی بدست می آورید مطابقت دارند.”
این نظریه ممکن است پیامدهای گسترده تری داشته باشد. این آمینو اسیدها “به سایر کلوئیدها و همچنین پروتئین ها ثبات می دهند، بنابراین یک اثر اختصاصی پروتئین نیست.” کلوئیدها سوسپانسیون‌هایی هستند که در مایعی از ذرات جامد در همه چیز از یک لیوان شیر گرفته تا یک باتلاق وجود دارد. این تیم همچنین نشان داد که ترکیبی از مولکول ها می تواند همان اثر تثبیت کننده را ایجاد کند.
الکساندر-کاتز می‌گوید: «زیست‌شناسی در سلول‌ها به نوعی از زباله‌هایی که می‌شکند و تجزیه می‌کند برای تنظیم فرآیندهای مهم استفاده می‌کند.
به عنوان مثال، نمک به عنوان بی ثبات کننده سیستم های بیولوژیکی شناخته شده است. الکساندر کاتز استرس ناشی از نمک را توضیح می دهد: “اگر روی گیاهی آب نمک قرار دهید، شروع به تولید اسیدهای آمینه بیشتری می کند. بخشی از این کار برای مقابله با اثرات اسمزی است، اما بخشی از آن ممکن است برای افزودن ثبات به سوسپانسیون پروتئین در سلول باشد. نمک پروتئین ها را بی ثبات می کند و اسیدهای آمینه آنها را تثبیت می کند و آنها را خنثی می کند.”
این فرآیند با فعل و انفعالات بسیار ضعیف رخ می دهد. “اینها تعاملاتی هستند که شما به سختی می توانید اندازه گیری کنید، اما تعداد زیادی از آنها وجود دارد، و این قطعا تاثیر قدرتمندی خواهد داشت.” این به طور گسترده اتفاق می افتد، او اضافه می کند: “بیشتر اسیدهای آمینه این کار را انجام می دهند.”
روشی جدید برای تثبیت داروها
یافته ها می تواند پیامدهای گسترده ای داشته باشد. الکساندر کاتز می گوید که بیولوژیک ها – داروهایی مانند انسولین، واکسن ها، یا ژن درمانی های مشتق شده از موجودات زنده – در حال تبدیل شدن به بخش مهمی از پزشکی هستند. “ما به طور فزاینده ای به دنبال درمان های مشتق شده از پروتئین ها و داشتن راهی برای تثبیت آنها هستیم – زیرا معمولاً شما می خواهید آنها را در غلظت های بالا و ماندگاری پایدار داشته باشید – این واقعاً مهم است.”
اریک آپل، دانشیار دانشگاه استنفورد، دانشیار علم مواد و مهندسی زیستی در دانشگاه استنفورد که به این تحقیق وابسته نبود، می‌گوید: «داروهای پروتئینی به مهم‌ترین درمان‌های ما برای انواع بیماری‌ها تبدیل شده‌اند و نیاز روزافزونی به تولید فرمول‌های بهتر برای بهبود ایمنی و اثربخشی این محصولات دارویی وجود دارد.
او خاطرنشان می کند که رویکردهای جدیدی مانند این برای توسعه محصولات دارویی نسل بعدی که بتواند نیازهای پزشکی برآورده نشده حیاتی را برآورده کند، ضروری است. “من هیجان زده هستم که ببینم چگونه رویکردهای توسعه یافته در این مطالعه ممکن است به فرمولاسیون جدیدی از داروهای پروتئینی امیدوارکننده منجر شود که پتانسیل بهبود نتایج درمان و سودمندی بیماران را دارند.”
الکساندر کاتز می‌گوید: اگرچه اسیدهای آمینه قبلاً به‌عنوان تثبیت‌کننده استفاده می‌شدند، «سهم ما این است که ممکن است راه منطقی‌تری برای فکر کردن در این مورد وجود داشته باشد. در آینده، ممکن است بتوانیم طراحی اساساً منطقی این فرمول‌ها را برای صنایع دارویی یا سایر صنایع فعال کنیم.»
آزمایش تئوری
در آزمایش انسولین، تیم نشان داد که این فرآیند با مولکول‌های مورد علاقه پزشکی کار می‌کند. الکساندر کاتز با اشاره به اینکه چه مقدار از دارو به جریان خون می رسد، می گوید: با درمان مولکول های انسولین با پرولین، “آن را در دسترس زیستی تر می کند.” فعالیت آن به طور چشمگیری در حال افزایش است، بنابراین نه تنها پایدارتر، بلکه فعال تر نیز می شود.
الکساندر کاتز می گوید از آنجایی که آمینو اسیدهای آزمایش شده در حال حاضر مورد استفاده پزشکی استاندارد هستند، باید مسائل نظارتی کمی در استفاده از این روش جدید وجود داشته باشد. “این می تواند سریعتر از سنتی به دنیای واقعی منتقل شود.”
او می‌افزاید: «آنچه در اینجا یاد می‌گیریم می‌تواند کاربردهای واقعاً جالبی برای چندین بیماری داشته باشد، و امیدواریم که صنعت از آن استقبال کند و از آن برای بهبود سلامت انسان استفاده کند.»
نویسندگان اصلی این تیم تینگ مائو، ژوفنگ زو، پامینا وینکلر و سیسیلیا سیری از EPFL بودند و نویسندگان متناظر، علاوه بر الکساندر-کاتز، ژی لو از دانشگاه علوم و فناوری جنوبی در شنژن، چین و کوی اونگ و فرانچسکو استلاچی از EPFL بودند.
این مطالعه توسط بنیاد ملی علوم سوئیس، برنامه تحقیقاتی و نوآوری افق ۲۰۲۰ اتحادیه اروپا و بنیاد تحقیقات نستله حمایت شده است.