محققان موسسه سرطان MIT و دانا-فاربر کشف کرده اند که یک کلاس پپتید بیان شده در سلولهای سرطانی لوزالمعده می تواند یک هدف امیدوار کننده برای درمان سلول T و سایر رویکردهای حمله به تومورهای لوزالمعده باشد.
این مولکول ها ، که به عنوان پپتیدهای رمزنگاری شناخته می شوند ، از توالی های موجود در ژنوم تولید می شوند که برای رمزگذاری پروتئین ها در نظر گرفته نمی شوند. چنین پپتیدهایی نیز ممکن است در برخی از سلولهای سالم یافت شود ، اما در این مطالعه ، محققان تقریباً ۵۰۰ مورد موجود در تومورهای لوزالمعده را شناسایی کرده اند.
محققان همچنین نشان دادند که آنها می توانند سلولهای T را که این پپتیدها را هدف قرار می دهند تولید کنند. این سلولهای T توانستند به ارگانوئیدهای تومور لوزالمعده مشتق شده از سلولهای بیمار حمله کنند و رشد تومور را به طور قابل توجهی در مطالعه موش کاهش دهند.
وی می گوید: “سرطان لوزالمعده یکی از سخت ترین سرطان ها است. این مطالعه ، تایلر جکس ، استاد زیست شناسی در MIT و تایلر جکس ، عضو انستیتوی ادغام Koch ، می گوید:” سلولهای سرطانی لوزالمعده شکنندگی غیر منتظره ای را در سلول ها تعریف می کنند. “
جکس و ویلیام فرید-پاستور نویسندگان ارشد این مطالعه در تحقیقات سرطان پانکراس خانوادگی هیل و دانشکده پزشکی هاروارد در انستیتوی سرطان دانا-فاربر هستند. امروز قابل مشاهده است علمبشر زاخاری کولستاد ، تکنسین سابق تحقیقاتی در دکتری Zachery Ely ’22 و موسسه سرطان دانا-فاربر و موسسه Koch ، نویسندگان اصلی این مقاله هستند.
پپتیدهای رمزگذاری شده
سرطان لوزالمعده یکی از کمترین میزان بقا از هرگونه سرطان را دارد – حدود ۱۰ درصد از بیماران پس از تشخیص به مدت ۵ سال زنده مانده اند.
بیشتر بیماران مبتلا به سرطان لوزالمعده ترکیبی از جراحی ، پرتودرمانی و شیمی درمانی را دریافت می کنند. درمان های ایمونوتراپی مانند مهار کننده های انسداد طراحی شده برای تشویق سلولهای T بدن برای حمله به سلولهای تومور اغلب در برابر تومورهای لوزالمعده مؤثر نیستند. با این حال ، درمان هایی که سلولهای T را برای حمله به تومورها طراحی کرده اند ، در مطالعات بالینی امید داده اند.
این روشهای درمانی شامل برنامه نویسی گیرنده سلول T (TCR) برای تشخیص یک پپتید یا آنتی ژن خاص بر روی سلولهای تومور است. تلاش های بسیاری برای توصیف مؤثرترین اهداف وجود دارد ، و محققان هنگام چیدمان ژنوم سرطان لوزالمعده ، برخی از آنتی ژن های امیدوار کننده پروتئین های متداول را پیدا کرده اند.
در مطالعه جدید ، تیم MIT و Dana-Farber می خواستند این مطالعه را از بیماران مبتلا به سرطان لوزالمعده به نمونه های بافتی گسترش دهند ، با استفاده از استراتژی ایمونوپپتیدومیکس-شامل عصاره پپتیدهای ارائه شده در سطح سلول و سپس با استفاده از طیف سنج جرمی.
محققان با استفاده از نمونه های تومور از حدود یک ده بیمار ، رشد ارگانوئیدی-سه بعدی را ایجاد کرده اند که تا حدی ساختار کوکائید را افزایش می دهد. تجزیه و تحلیل ایمونوپپتیدومیک که توسط جنیفر هابلین و استیون کار در انستیتوی گسترده اداره می شود ، نشان داد که بیشتر آنتی ژن های جدید در ارگانوئیدهای تومور آنتی ژن های رمزگذاری شده هستند. پپتیدهای رمزنگاری در انواع دیگر تومور دیده می شوند ، اما این برای اولین بار در تومورهای لوزالمعده یافت می شود.
هر تومور به طور متوسط تقریباً ۲۵۰ پپتیدی رمزگذاری شده بیان کرد و در کل ، محققان تقریباً ۱۷۰۰ پپتید رمزگذاری شده را توصیف کردند.
وی می گوید: “وقتی ما شروع به بازگرداندن داده ها کردیم ، فهمیده شد که این فراوان ترین کلاس جدید آنتی ژن است و به همین دلیل ما روی آن تمرکز می کنیم.”
محققان بعداً تجزیه و تحلیل بافتهای سالم را انجام دادند تا ببینند آیا هر یک از این پپتیدهای رمزگذاری شده در سلولهای طبیعی یافت شده است یا خیر. آنها دریافتند که دو سوم از آنها حداقل یک نوع بافت سالم دارند و حدود ۵۰۰ نفر باقی مانده اند که به نظر می رسد محدود به سلولهای سرطانی لوزالمعده است.
فرید-پاستور گفت: “اینها این است که ما فکر می کنیم ممکن است اهداف بسیار خوبی برای سیستم ایمنی درمانی آینده وجود داشته باشد.
سلولهای T برنامه ریزی شده
به منظور آزمایش اینکه آیا این آنتی ژن ها از پتانسیل درمان های مبتنی بر سلول T برخوردار هستند ، محققان حدود ۳۰ آنتی ژن خاص سرطان را در معرض سلولهای T UML قرار داده اند و دریافتند که ۱۲ می توانند جمعیت سلول T بزرگ تولید کنند که این آنتی ژن ها را هدف قرار می دهند.
محققان سپس برای بیان این گیرنده های سلول T ، جمعیت سلول T جدیدی را طراحی کردند. این سلولهای T طراحی شده قادر به از بین بردن ارگانوئیدهای رشد یافته از سلولهای تومور لوزالمعده ناشی از بیمار بودند. علاوه بر این ، هنگامی که محققان ارگانوئیدها را در موش ها کاشته و سپس آنها را با سلولهای T طراحی شده درمان کردند ، رشد تومور به طور قابل توجهی کند شد.
این اولین باری است که استفاده از سلولهای T را هدف قرار می دهد پپتیدهای رمزگذاری شده برای از بین بردن سلولهای تومور لوزالمعده. اگرچه محققان ، تومورها کاملاً از بین نمی روند ، اما نتایج امیدوار کننده است و می توان قدرت کشتار سلولهای T را در مطالعات آینده تقویت کرد.
آزمایشگاه Freed-Pastor شروع به کار بر روی واکسن می کند که برخی از آنتی ژن های رمزگذاری شده را هدف قرار می دهد و این باعث می شود بیماران به حمله تومورهایی که این آنتی ژن ها را بیان می کنند ، حمله کند. چنین واکسن ممکن است شامل مجموعه ای از آنتی ژن های شرح داده شده در این مطالعه باشد ، از جمله اغلب در بیش از یک بیمار.
این مطالعه می تواند به محققان کمک کند تا انواع دیگری از درمان ها را طراحی کنند ، مانند آنتی بادی های اتصال یک آنتی ژن به یک طرف و آنتی بادی های متصل به سلولهای T به طرف دیگر ، که به آنها امکان می دهد سلول های T را برای از بین بردن سلول های تومور هدایت کنند.
محققان می گویند که هرگونه واکسن بالقوه یا سلول درمانی T چند سال از آزمایش در بیماران فاصله دارد.
این تحقیق تا حدی توسط مرکز خانواده مرکز خانواده تحقیقات سرطان لوزالمعده ، بنیاد لومستارتن ، سرطان ، شبکه اقدام سرطان لوزالمعده ، صندوق Wellcome Burroughs ، فتح پژوهشگر جوان سرطان ، موسسه ملی بهداشت و انستیتوی ملی سرطان تأمین شد.