دانشمندان سلول های T خسته را دوباره بیدار می کنند تا ایمنی سرطان را تقویت کنند

نویسنده ارشد این مطالعه، دکتر D.، مارگارت و هرمان سوکول، استاد تحقیقات انکولوژی و استاد فارماکولوژی در کالج پزشکی ویل کورنل. طاها مرقوب گفت: “رویای ما این است که درمان های مبتنی بر ایمنی را در دسترس هر بیمار قرار دهیم. برای غلبه بر مقاومت، باید قدرت سلول های T خسته را آزاد کنیم و آنها را احیا کنیم تا سرطان را از بین ببریم. این کشف ما را به آینده ای نزدیک می کند که در آن سیستم ایمنی تومورها را شکست می دهد.”

چرا ایمونوتراپی گاهی اوقات ناکافی است؟

ایمونوتراپی های مدرن با تقویت سیستم دفاعی خود بدن، درمان سرطان را تغییر داده اند. با این حال، همه بیماران سود نمی‌برند، و حتی کسانی که این کار را انجام می‌دهند، ممکن است پاسخ آن‌ها کاهش یابد زیرا سلول‌های T آنها بیش از حد کار می‌کنند.

دکتر D. نویسنده ارشد، مدیر مرکز سرطان ساندرا و ادوارد مایر، استاد پزشکی در ویل کورنل، و متخصص سرطان در مرکز پزشکی نیویورک-پرسبیتریان/ویل کورنل. جد ولچوک گفت: «یافته‌های ما روش کاملا جدیدی را نشان می‌دهد که در آن تومورها سیستم ایمنی را سرکوب می‌کنند. با مسدود کردن این مسیر، می‌توانیم به سلول‌های T خسته‌شده کمک کنیم تا قدرت خود را بازیابند و ایمنی‌درمانی‌های موجود را برای بیماران بیشتر بهتر کنیم.»

چگونه سلول های T توانایی خود را برای مبارزه از دست می دهند؟

فرسودگی سلول های T زمانی رخ می دهد که سیستم ایمنی بدن با عفونت های طولانی مدت یا فعالیت مداوم تومور مواجه شود. تحت این شرایط، سلول‌های T همچنان می‌توانند سلول‌های مضر را تشخیص دهند، اما حمله را متوقف می‌کنند. دکتر D.، که همچنین معاون مرکز سرطان مایر و یکی از مدیران موسسه ایمونوتراپی سرطان پارکر در ویل کورنل است. مرقوب توضیح داد: “پس آنها آماده اند، اما دیگر نمی کشند.” وی افزود: اگرچه این از دست دادن فعالیت ممکن است مضر به نظر برسد، اما می تواند از التهاب کنترل نشده و سپسیس جلوگیری کند.

مطالعات قبلی نشان داده بود که یک پروتئین سطحی به نام PD1 در این فرآیند تخلیه نقش دارد. داروهایی که به عنوان مهارکننده های ایست بازرسی شناخته می شوند، PD1 را هدف قرار می دهند و قبلاً در احیای سلول های T در سرطان هایی مانند ملانوما مؤثر بوده اند.

CD47 به عنوان دومین ترمز ایمنی ظاهر می شود

تیم تحقیقاتی تصمیم گرفتند تعیین کنند که آیا CD47، مولکولی که روی سلول‌های سرطانی یافت می‌شود، در سوق دادن سلول‌های T به سمت فرسودگی نیز نقش دارد یا خیر. تحقیقات قبلی نشان داده بود که تومورها از CD47 به عنوان سیگنال «مرا نخور» استفاده می‌کنند تا از نفوذ برخی سلول‌های ایمنی به آنها جلوگیری کنند.

چیزی که دانشمندان را شگفت زده کرد این بود که آنها کشف کردند که سلول های T خود CD47 را نشان می دهند. دکتر مرقوب گفت: وقتی سلول های T فعال می شوند، CD47 را بیان می کنند. وقتی سلول های T خسته می شوند، CD47 را تا سطوح بسیار بالایی بیان می کنند.

آزمایش‌ها نشان داد که موش‌های فاقد CD47 رشد تومور کندتری داشتند. این نشان می دهد که اثر کاهش از CD47 بر روی سلول های ایمنی به جای سلول های سرطانی ناشی می شود. در آزمایش‌های بعدی، سلول‌های T فاقد CD47 نسبت به سلول‌های T که همچنان پروتئین را حمل می‌کردند، در برابر تومورهای ملانوما مؤثرتر بودند.

ترومبوسپوندین-۱ و CD47 با هم کار می کنند تا سلول های T را اگزوز کنند

سپس این تیم بررسی کردند که چگونه سلول های سرطانی می توانند این فرآیند را دستکاری کنند. توجه آنها به ترومبوسپوندین-۱ معطوف شد، پروتئین بزرگی که توسط سلول های سرطانی متاستاتیک تولید می شود و به CD47 متصل می شود. هنگامی که موش ها فاقد ترومبوسپوندین-۱ مهندسی شدند، سلول های T علائم کمتری از خستگی را نشان دادند.

دکتر مرقوب گفت: «آن لحظه یورکا واقعی بود. این به ما نشان داد که CD47 و ترومبوسپوندین به وضوح بازیکنان کلیدی هستند، زیرا کوبیدن هر دوی آن‌ها همان اثر را به شما می‌دهد.

قطع کردن سیگنال خستگی با TAX2

برای درک دقیق تر این تعامل، محققان از پپتیدی به نام TAX2 استفاده کردند که برای مسدود کردن ارتباط بین CD47 و ترومبوسپوندین-۱ طراحی شده است. نتایج واضح بود: TAX2 به حفظ فعالیت سلول های T کمک کرد و پیشرفت تومور را در موش های مبتلا به ملانوم یا سرطان کولورکتال کاهش داد.

سلول های T در حیوانات تحت درمان فعال تر باقی ماندند، سیتوکین های تقویت کننده سیستم ایمنی بیشتری ترشح کردند و در نفوذ تومورها بهتر عمل کردند. TAX2 همچنین اثربخشی ایمونوتراپی PD1 را در مدل‌های تومور کولورکتال افزایش داد.

دکتر Chien-Huan (Gil) Weng، مربی فارماکولوژی و نویسنده اصلی این مطالعه، از پپتید TAX2 به عنوان اثبات مفهوم استفاده کردیم تا تأیید کنیم که اختلال در گفتگوی متقابل بین TSP-1 و CD47 از فرسودگی سلول های T در موش های تومور جلوگیری می کند. در مرحله بعد، ما قصد داریم هم تعدیل‌کننده‌های بالادستی و هم تعدیل‌کننده‌های پایین‌دستی را که مسیر TSP-1:CD47 را تنظیم می‌کنند، بررسی کنیم و ابزارهایی را برای مختل کردن انتخابی، مؤثر و ایمن این مسیر برای بهبود ایمنی درمانی سرطان مبتنی بر سلول‌های T ایجاد کنیم.»

به سوی درمان های ایمنی قوی تر و طولانی تر

مسدود کردن این تعامل ممکن است به عنوان یک درمان مستقل موثر عمل کند و همچنین ممکن است به حفظ سلول‌های T هدف‌دار تومور در بیمارانی که در معرض خطر مقاوم شدن به درمان‌های ایست بازرسی فعلی هستند کمک کند. به گفته مرقوب، آزمایش‌های اولیه در مدل‌های حیوانی دکتر نشان می‌دهد که مهار هر دو PD1 و CD47 سلول‌های T را ایجاد می‌کند که به طور قابل‌توجهی در از بین بردن سلول‌های سرطانی بهتر عمل می‌کنند. “ما قصد داریم این زاویه درمانی را بررسی کنیم.”

بسیاری از پزشکان و دانشمندان Weill Cornell Medicine با سازمان های خارجی برای پیشبرد تحقیقات علمی و ارائه راهنمایی های تخصصی همکاری می کنند. این روابط به منظور شفافیت در اختیار عموم قرار می گیرد. پروفایل های دکتر طاها مرغوب و دکتر جد ولچوک حاوی جزئیاتی در مورد این ارتباطات است.

این تحقیق از سوی مؤسسه ملی بهداشت کمک مالی #R01-CA249294 دریافت کرد. موسسه ملی سرطان، کمک هزینه حمایت از مرکز سرطان P30CA008748; موارد وزارت دفاع W81XWH-21-1-0101 و W81XWH-20-1-0723؛ شنا آمریکا؛ موسسه تحقیقات سرطان لودویگ مرکز ایمونوتراپی سرطان لودویگ در Memorial Sloan Kettering; موسسه تحقیقات سرطان؛ موسسه پارکر برای ایمونوتراپی سرطان؛ و بنیاد تحقیقات سرطان پستان BCRF-22-176 و BCRF-23-176 را اعطا می کند.