ایمونوتراپی یک درمان سرطان است که از دفاع ایمنی بدن برای حمله به تومورها استفاده می کند. این دارو در برابر سرطان‌های ریه، کلیه و مثانه موفقیت خارق‌العاده‌ای نشان داد، اما تأثیر مشابهی بر سرطان کبد نداشت. این تفاوت نگران کننده است زیرا موارد سرطان کبد در چهار دهه گذشته تقریباً سه برابر شده است.
برای بررسی اینکه چرا سرطان کبد به ایمونوتراپی پاسخ ضعیفی می دهد، دانشمندان موسسه سالک نحوه تعامل سیستم ایمنی با کبد را بررسی کردند. با استفاده از مدل‌های موش و نمونه‌های تومور انسانی، آنها دریافتند که اسیدهای صفراوی خاصی که توسط کبد برای کمک به هضم تولید می‌شوند، می‌توانند با سلول‌های ایمنی مبارزه با سرطان به نام سلول‌های T تداخل کنند.
این تیم چندین اسید صفراوی مرتبط با عملکرد ضعیف سلول های T و رشد سریع تر تومور را شناسایی کردند. با مسدود کردن تولید این اسیدها، آنها توانستند پیشرفت تومور را کند یا متوقف کنند. اسید صفراوی به نام ursodeoxycholic acid (UDCA) با افزایش فعالیت سلول های T در کبد اثر معکوس داشت. هنگامی که محققان سطح UDCA را از طریق مکمل های غذایی افزایش دادند، تومورهای کبدی در موش ها کاهش یافت. از آنجایی که مکمل‌های UDCA قبلاً برای سایر بیماری‌های کبدی تأیید شده‌اند، دانشمندان معتقدند که می‌توانند ایمونوتراپی را برای بیماران مبتلا به سرطان کبد مؤثرتر کنند.
این مطالعه در تاریخ منتشر شد: علماین نشان می دهد که چرا سلول های ایمنی بسته به محل تومور متفاوت رفتار می کنند و اهداف مولکولی جدیدی را برای تقویت درمان های سرطان کبد شناسایی می کند.
چگونه خواص و فرآیندهای خاص اندام بر پاسخ ایمنی تأثیر می گذارد؟ پروفسور سوزان کائچ، نویسنده ارشد این مطالعه و مدیر مرکز ایمونوبیولوژی و پاتوژنز میکروبی NOMIS سالک می پرسد. “کبدها محیط منحصر به فردی دارند، اما ما واقعا نمی دانیم که چگونه این سیستم ایمنی و سلول های سرطانی را تحت تاثیر قرار می دهد. با بررسی این ویژگی های خاص کبد، ما چندین راه بالقوه را برای تنظیم اسیدهای صفراوی، بهبود عملکرد سلول های T و بهبود نتایج بیماران شناسایی کرده ایم.”
کبد بیش از ۱۰۰ نوع اسید صفراوی تولید می کند که از روده ها عبور می کند تا به هضم چربی ها کمک کند. برای مبارزه با سرطان کبد، سلول های T باید در این محیط غنی از مواد شیمیایی به طور موثر عمل کنند. مطالعات گذشته سطوح بالای اسید صفراوی را با سلامت ضعیف و پیشرفت سرطان مرتبط می‌دانستند، اما محققان قبلاً اثرات اسیدهای صفراوی فردی را تشخیص نداده بودند.
Siva Karthik Varanasi، محقق سابق فوق دکترا در آزمایشگاه Kaech و استادیار فعلی در دانشکده پزشکی چان دانشگاه ماساچوست، می‌گوید: «در نظر گرفتن اینکه چگونه عملکرد سلول‌های T در اندام‌ها، بافت‌ها و تومورهای مختلف متفاوت است، ما را در زمان جستجوی راه‌هایی برای بهینه‌سازی درمان سرطان در یک چشم‌انداز عالی قرار می‌دهد. با اتخاذ این رویکرد منحصر به فرد، می‌توانیم ببینیم که اسیدهای صفراوی در کبد به میزان زیادی بر توانایی سلول‌های T برای انجام کارشان تأثیر می‌گذارند و بنابراین ممکن است یک هدف درمانی مفید باشند.»
برای درک بهتر این اثرات، تیم Salk ابتدا بیوپسی های سرطان کبد انسان را برای تعیین اسیدهای صفراوی مورد تجزیه و تحلیل قرار دادند. آنها سطوح بالایی از اسیدهای صفراوی مزدوج را پیدا کردند و آزمایش کردند که آیا این ترکیبات در رشد تومور نقش دارند یا خیر. هنگامی که پروتئینی به نام BAAT که اسیدهای صفراوی ترکیبی تولید می کند، حذف شد، بار تومور در موش ها به میزان قابل توجهی کاهش یافت. این نشان می دهد که تنظیم فعالیت BAAT در انسان ممکن است پاسخ آنها به ایمونوتراپی را بهبود بخشد.
محققان سپس ۲۰ اسید صفراوی مختلف را بررسی کردند تا تعیین کنند که هر کدام چگونه بر سلول های T تأثیر می گذارند. اکثر اسیدهای صفراوی اولیه اثر کمی داشتند، به جز TCDCA، که باعث استرس اکسیداتیو، یک عدم تعادل مولکولی مضر می شود. اسیدهای صفراوی ثانویه اثرات بسیار قوی تری داشتند. یکی به نام LCA با ایجاد استرس شبکه آندوپلاسمی به عملکرد سلول های T آسیب زد، در حالی که دیگری UDCA عملکرد سلول های T را افزایش داد و سلول های ایمنی بیشتری را به کبد جذب کرد. افزایش سطح UDCA از طریق مکمل به طور موثر رشد تومور را در موش کاهش داد، که نشان دهنده یک استراتژی امیدوارکننده برای بهبود ایمنی درمانی در سرطان کبد است.
با هم، این نتایج نشان می دهد که کاهش BAAT و افزایش UDCA ممکن است به کنترل رشد تومور کبد و افزایش پاسخ سیستم ایمنی به درمان کمک کند.
کائچ که همچنین دارای کرسی NOMIS در سالک است، می‌گوید: «ما در حال حاضر گام بزرگی در انتقال یافته‌های خود به کلینیک هستیم، زیرا مکمل UDCA در حال حاضر برای درمان بیماری‌های کبدی استفاده می‌شود و به راحتی می‌توان آن را در سرطان کبد آزمایش کرد.» “ما واقعا هیجان زده ایم که نقش میکروبیوم روده را در همه این موارد کشف کنیم، زیرا اسیدهای صفراوی بخش بزرگی از این تصویر هستند؛ چگونه می توانیم باکتری های “خوب” و “بد” را در میکروبیوم دستکاری کنیم تا سطح اسید صفراوی را بیشتر تنظیم کنیم؟ چگونه میکروبیوم در طول سرطان کبد تغییر می کند؟ آیا پروبیوتیک ها می توانند یک رویکرد درمانی باشند؟
علاوه بر کاوش در رژیم غذایی و دستکاری‌های میکروبیومی که ممکن است به سرطان کبد کمک کند، این تیم همچنین به این فکر می‌کند که آیا سایر شرایط را می‌توان با هدف قرار دادن BAAT درمان کرد یا خیر. آنها قبلاً معتقدند که بیماری مزمن کبد و چاقی ممکن است از کاهش یکسان در اسیدهای صفراوی مزدوج سود ببرند.
نویسندگان دیگر عبارتند از دن چن، ملیسا جانسون، کاترین لنده، مایکل لاپورتا، فیلیپ هافمن، توماس مان، ادواردو کاسیاس، کایلاش منگلهارا، وارشا متیو، مینگ سان، یاغمور فرساکوغلو، تیموتی چن، بیانکا پاریسی، شاناک دئوتا، اچ. کای چانگ، اپریل ساندات برجسته جرالد شادل از ویلیامز و سالک; جین لی، ینگلو لیو، کایلا میلر، و ژن شنگ فنگ از UC San Diego. Soradipta Ganguly و Debanjan Dhar از UC San Diego و Sanford Burnham Prebys Institute for Medical Discovery; مارکوس تنچه، آرون هاواس و پیتر آدامز از موسسه اکتشاف پزشکی سنفورد برنهام پربیس. ایزاک جنسن و دونا فاربر از دانشگاه کلمبیا؛ آندریا شیتینگر از مرکز سرطان مموریال اسلون کترینگ، موسسه علوم پزشکی ویل کورنل، و موسسه ایمنی درمانی سرطان پارکر. و مارک ساندرود از کالج دارتموث.
این مطالعه توسط مؤسسه ملی بهداشت (NCI CCSG: P30 014195، S10-OD023689، P30 AG068635، P30 CA014195، P01 AG073084، R01 CA240909-04، R2512، R240909-04، R2512، R215، P30 014195 کمک هزینه CCSG). P30CA23100, R01DK137061, R01DK133930, DK120515, R01AI143821, R01AI164772, U01AI163063, Waitt Foundation, Helmsley Charitable Trust, Chapman Research Foundation, National Institute for Cancer, Chapman Foundation for Cancer, کمک هزینه تحصیلی Salkexcellerators به این انجمن اهدا شد بورسیه Damon Runyon، Audrey Geisel، رئیس علوم زیست پزشکی، Altman Clinical Translational Research Institute (KL2TR001444)، مرکز تحقیقات بیماری های گوارشی سن دیگو، و مرکز سرطان دارتموث.