اختلالات عصبی مانند آلزایمر ، پارکینسون و بیماری هانتینگتون هنگامی رخ می دهد که نورونها به تدریج رو به زوال و بمیرند. این از دست دادن تدریجی سلولهای مغزی منجر به علائم جدی مانند از بین رفتن حافظه ، اختلال شناختی و مشکلات حرکتی می شود. با گذشت زمان ، این شرایط می تواند کیفیت زندگی را تا حد زیادی کاهش دهد و اغلب بیماران را به مراقبت مداوم وابسته می کند. داروهای فعلی ممکن است به تسکین علائم کمک کنند اما بیماری زمینه ای را متوقف یا معکوس نکنند ، و بر نیاز فوری به رویکردهای درمانی جدید تأکید می کنند. یک استراتژی امیدوار کننده بر تحریک تمایز عصبی ، فرایند ایجاد نورونهای جدید که می تواند جایگزین آن از دست رفته و بالقوه کند یا ضد عصبی شود ، تمرکز دارد.
ویتامین K ، یک ماده مغذی محلول در چربی که به دلیل نقش آن در لخته شدن خون و سلامت استخوان شناخته شده است ، اخیراً توجه خود را بر رشد و محافظت از سلول های مغز مورد توجه قرار داده است. با این حال ، اشکال طبیعی ویتامین K ، مانند منکوینون ۴ (MK-4) ممکن است به اندازه کافی برای استفاده مؤثر در روشهای درمانی ترمیمی که اختلالات عصبی را هدف قرار می دهند ، به اندازه کافی قدرتمند نباشد.
در یک مطالعه پیشگامانه منتشر شده علوم اعصاب شیمیایی ACSمحققان گروه زیست شناسی و مهندسی انستیتوی فناوری Shibaura در ژاپن ، به سرپرستی استادیار یوشیهیزا هیروتا و پروفسور یوشیتومو سوهارا ، آنالوگهای جدید ویتامین K را با اثرات عصبی قوی تر ایجاد و آزمایش کرده اند. این تیم همچنین مکانیسم متفاوتی را شناسایی کرد که با استفاده از آن ویتامین K باعث تمایز عصبی می شود.
دکتر هیروتا با توضیح یافته های خود ، خاطرنشان کرد: “آنالوگ های ویتامین K به تازگی سنتز شده تقریباً سه برابر قدرت بیشتری در القاء تمایز سلولهای پیش ساز عصبی به نورون ها در مقایسه با ویتامین طبیعی K. نشان داد. ممکن است به عنوان عوامل احیا کننده خدمت کند. عملکرد. “
برای تقویت اثر بیولوژیکی ویتامین K ، این تیم با پیوند دادن آنها به اسید رتینوئیک (یک متابولیت فعال ویتامین A که باعث تمایز عصبی می شود) ، یک گروه اسید کربوکسیلیک یا یک زنجیره جانبی استر ، ۱۲ همولوگ ویتامین K هیبریدی تولید کردند. آنها سپس ارزیابی کردند که چگونه هر ترکیب تمایز نورون را ترویج می کند.
ویتامین K و اسید رتینوئیک به ترتیب رونویسی ژن را از طریق گیرنده استروئید و Xenobiotic (SXR) و گیرنده اسید رتینوئیک (RAR) تأثیر می گذارد. محققان فعالیت SXR و RAR را در سلولهای پیش ساز عصبی موش تحت درمان با ترکیبات تازه توسعه یافته اندازه گیری کردند و دریافتند که هیبریدها عملکردهای بیولوژیکی هر دو مولکول والدین را حفظ می کنند. آنها همچنین بیان پروتئین ۲ مرتبط با میکروتوبول (MAP2) ، یک نشانگر رشد عصبی ، برای نظارت بر تمایز سلول اندازه گیری کردند. ترکیبی که ترکیبی از اسید رتینوئیک با یک زنجیره جانبی متیل استر در مقایسه با شاهد افزایش سه برابر در تمایز عصبی ایجاد کرد و فعالیت قابل توجهی را نسبت به ویتامین K طبیعی نشان داد. این نسخه بهبود یافته به عنوان آنالوگ جدید ویتامین K (رمان VK) تعیین شد.
برای درک بهتر چگونگی محافظت از ویتامین K از سلولهای عصبی ، این تیم الگوهای بیان ژن را در سلولهای بنیادی عصبی تحت درمان با MK-4 ، که باعث تمایز عصبی می شود ، مقایسه کرد ، با آنهایی که با ترکیبی که آن را سرکوب می کند ، درمان می شوند. تجزیه و تحلیل رونویسی نشان داد که تمایز عصبی ناشی از ویتامین K توسط گیرنده های گلوتامات متابوتروپیک (MGLURS) از طریق فرآیندهای اپی ژنتیکی پایین دست و رونویسی واسطه می شود. تأثیر MK-4 به طور خاص با MGLUR1 مرتبط بود. مطالعات قبلی نشان داده اند که MGLUR1 نقش مهمی در ارتباطات سیناپسی ایفا می کند و موش هایی که فاقد این گیرنده هستند ، اختلالات حرکتی و سیناپسی مشابه آنچه در اختلالات عصبی دیده می شود.
محققان با حفر عمیق تر ، شبیه سازی های ساختاری و مطالعات docking مولکولی را انجام دادند تا مشخص کنند که آیا همولوگ ویتامین K با MGLUR1 تعامل دارد. در واقع ، تجزیه و تحلیل آنها یک میل اتصال قوی تر بین رمان VK و MGLUR1 را نشان داد. سرانجام ، محققان جذب سلولی VK رمان و تبدیل آن به MK-4 فعال زیستی در سلول ها و موش ها را بررسی کردند. آنها به افزایش قابل توجهی وابسته به غلظت در غلظت داخل سلولی MK-4 اشاره کردند. علاوه بر این ، VK رمان راحت تر از ویتامین K طبیعی به MK-4 تبدیل شد. داخل بدن آزمایشات در موش ها نشان داد که VK رمان مشخصات فارماکوکینتیک پایدار را نشان می دهد ، از سد خونی مغزی عبور می کند و غلظت بیشتری از MK-4 در مغز را در مقایسه با شاهد به دست آورد.
به طور کلی ، این مطالعه بر مکانیسم که ویتامین K و آنالوگهای ساختاری آن اثرات محافظت کننده عصبی را اعمال می کنند ، روشن می کند و راه را برای توسعه عوامل درمانی جدید که می توانند بیماریهای عصبی را به تأخیر بیندازند یا معکوس می کند ، هموار می کند.
به طور خلاصه نتایج طولانی مدت مطالعات خود ، دکتر “تحقیقات ما یک رویکرد بالقوه پیشگامانه برای معالجه بیماریهای عصبی را ارائه می دهد. یک داروی مشتق از ویتامین K که باعث کند شدن پیشرفت می شود یا علائم بیماری آلزایمر را بهبود می بخشد ، نه تنها کیفیت زندگی بیماران و خانواده های آنها را بهبود می بخشد ، بلکه می تواند به طور قابل توجهی کاهش چشمگیر در مورد مراقبت های طولانی مدت در مورد شفاب و درمانی در طول دوره های بهداشتی و درمانی را کاهش دهد.
ما امیدواریم که تحقیقات آنها برای بیمارانی که با بیماری های عصبی دست و پنجه نرم می کنند ، به درمان های بالینی معنی دار تبدیل شود.
اطلاعات تأمین مالی
این کار تا حدی توسط بنیاد یادبود میشیما کایون و بنیاد یادبود سوزوکن ، بنیاد تحقیقات آرایشی کوش ، بنیاد کویاناگی ، کمک های مالی تحقیقاتی از انستیتوی فناوری غذایی تویو ، صندوق ارتقاء تحقیقات علمی و صندوق بنیاد تحقیقات صنعتی و تاکاهاشی پشتیبانی شده است. این کار تا حدودی توسط صندوق ارتقاء بین المللی تحقیقات بین المللی (ارتقاء مشترک تحقیقات بین المللی (A)) پشتیبانی شد. [grant number 18KK0455] و کمک هزینه کمک های تحقیقاتی علمی (C) [grant numbers 20K05754 and 18K11056, 21K11709, and 24K14656]کمک هزینه برای دانشمندان حرفه ای اولیه [grant number 23K14091] از انجمن ارتقاء علم ژاپن (JSP).