با کمک هوش مصنوعی ، محققان MIT نیشریا سوزاک و بسیار مقاوم در برابر دارو استافیلوکوکوس اورئوس (MRSA).
با استفاده از الگوریتم های تولید AI ، تیم تحقیق بیش از ۳۶ میلیون ترکیب ممکن را طراحی کرده و آنها را برای خواص ضد میکروبی اسکن کرد. بهترین کاندیداهای کشف شده از نظر ساختاری با هر آنتی بیوتیک موجود متفاوت است و به نظر می رسد با مکانیسم های جدیدی که باعث اختلال در غشای سلول باکتریایی می شود ، کار می کنند.
این رویکرد به محققان این امکان را داده است تا ترکیبات نظری را که قبلاً دیده نشده بودند ، تولید و ارزیابی کنند – استراتژی که آنها امیدوار بودند به شناسایی و طراحی ترکیبات با فعالیت در برابر سایر انواع باکتریها مراجعه کنند.
UZ ما از امکانات جدیدی که این پروژه برای توسعه آنتی بیوتیک افتتاح شده است ، هیجان زده هستیم. کار ما قدرت AI را از دیدگاه طراحی دارو نشان می دهد و ما را قادر می سازد تا از مناطق شیمیایی بسیار بزرگتر که قبلاً به آنها دسترسی پیدا نکرده اند ، بهره مند شویم.
کالینز نویسنده ارشد این مطالعه است. امروز به نظر می رسد درون سلولیبشر Aarti Krishnan ، نویسندگان اصلی مقاله ، MIT Krishnan ، سابق دکترا Melis Key ’08 و PhD Jacqueline Valeri ’23.
کشف ناحیه شیمیایی
در ۴۵ سال گذشته ، ده ها آنتی بیوتیک جدید توسط FDA تأیید شده است ، اما بیشتر آنها انواع آنتی بیوتیک های موجود هستند. در عین حال ، مقاومت باکتریایی در بیشتر این داروها افزایش می یابد. در سطح جهان ، عفونتهای باکتریایی مقاوم به مواد مخدر تخمین زده می شود که تقریباً ۵ میلیون کشته در سال ایجاد شود.
به امید یافتن آنتی بیوتیک های جدید برای مقابله با این مشکل رو به رشد ، کالینز و دیگران در MIT هستند پروژه آنتی بیوتیک او از این قدرت برای اسکن کتابخانه های بزرگ ترکیبات شیمیایی موجود استفاده کرد. این مطالعه چندین نامزد داروی امیدوارکننده از جمله هالسین و آباچی را ارائه داده است.
به منظور بهبود این پیشرفت ، کالینز و همکارانش تصمیم گرفتند جستجوهای خود را به مولکولهایی گسترش دهند که در هیچ کتابخانه شیمیایی یافت نشد. آنها فهمیدند که می توان با استفاده از هوش مصنوعی ، تنوع بسیار بیشتری در ترکیبات احتمالی دارو را کشف کرد تا مولکول های احتمالی وجود داشته باشد که وجود نداشته باشند یا کشف نشده باشند.
در مطالعات جدید خود ، محققان از دو رویکرد مختلف استفاده می کردند: اول ، آنها الگوریتم های AI تولیدی خود را برای طراحی مولکول ها بر اساس یک قطعه شیمیایی خاص که فعالیت ضد میکروبی را نشان می دهد ، هدایت می کنند ، و دومین الگوریتم ها اجازه می دهند مولکول ها را آزادانه تولید کنند بدون اینکه یک قطعه خاص را در اختیار داشته باشند.
برای یک رویکرد مبتنی بر قطعه ، محققان سعی کردند مولکول هایی را که می توانند بکشند تعریف کنند. N. N. Gonorrhoeaeگرم یک باکتری منفی است که باعث سوزاک می شود. ۱۱ آنها با مونتاژ یک کتابخانه متشکل از حدود ۴۵ میلیون قطعه شیمیایی شناخته شده کربن ، نیتروژن ، اکسیژن ، فلوئور ، کلر و گوگرد به راحتی از شکاف مینای دندان (واقعی) در دسترس هستند.
آنها سپس کتابخانه را با استفاده از مدل های یادگیری ماشین که آزمایشگاه کالینز قبلاً برای برآورد فعالیت ضد باکتری آموزش دیده بود ، اسکن کردند. N. N. Gonorrhoeaeبشر این منجر به حدود ۴ میلیون قسمت شد. آنها این استخر را با از بین بردن هر تریلری که به نظر می رسد سمیت سلولی برای سلولهای انسانی است ، تعهدات شیمیایی نشان داده و شبیه آنتی بیوتیک های موجود است. این امر آنها را با حدود ۱ میلیون نامزد ترک کرد.
وی گفت: “ما می خواستیم از شر هر چیزی که شبیه آنتی بیوتیک موجود باشد خلاص شویم و بحران مقاومت ضد میکروبی را به روشی متفاوت متفاوت کنیم.
محققان با چند دور از تجزیه و تحلیل آزمایش و محاسبه ، قطعه ای را که آنها را F1 می نامند ، شناسایی کردند و به نظر می رسد فعالیت امیدوار کننده ای دارند. N. N. Gonorrhoeaeبشر آنها اساساً از این قسمت برای تولید ترکیبات اضافی با استفاده از دو الگوریتم AI مختلف تولیدی استفاده کردند.
یکی از الگوریتم های شناخته شده به عنوان جهش های شیمیایی معقول (CREM) با شروع با یک مولکول خاص حاوی F1 و سپس با افزودن ، تغییر یا حذف اتم ها و گروه های شیمیایی کار می کند. الگوریتم دوم ، F-VAE (Autoencoder متغیر مبتنی بر تریلر) ، یک قطعه شیمیایی را می گیرد و آن را به یک مولکول کامل تبدیل می کند. این کار را با استفاده از مدل های یادگیری چگونگی تغییر قطعات ، بر اساس پیشگیری بیش از ۱ میلیون مولکول از پایگاه داده Chembl انجام می دهد.
این دو الگوریتم تقریباً ۷ میلیون نامزد با F1 تولید کردند. N. N. Gonorrhoeaeبشر این صفحه نمایش حدود ۱۰۰۰ ترکیب و محققان ۸۰ را انتخاب کردند تا ببینند آیا می توان آنها را توسط فروشندگان سنتز شیمیایی تولید کرد. فقط دو مورد از آنها می توانند سنتز شوند و یکی از آنها در کشتن NG1 بسیار مؤثر بود N. N. Gonorrhoeae یک صفحه آزمایشگاهی و عفونت سوزاک کننده مواد مخدر در مدل موش.
آزمایشات اضافی نشان داد که NG1 با پروتئین به نام LPTA ، یک هدف دارویی جدید در سنتز غشای بیرونی باکتریایی تعامل دارد. دیده می شود که این دارو با دخالت در سنتز غشای کشنده برای سلول ها کار می کند.
طراحی نامحدود
در دور مطالعه دوم ، محققان پتانسیل استفاده از هوش مصنوعی تولیدی را برای طراحی آزادانه مولکول ها با استفاده از باکتریهای گرم مثبت بررسی کردند. S. Aureus به عنوان اهداف آنها
باز هم ، محققان از CREM و VAE برای تولید مولکول استفاده کردند ، اما این بار بدون هیچ گونه محدودیتی ، به جز قوانین کلی در مورد چگونگی پیوستن اتمها می توانند به مولکول های قابل قبول شیمیایی بپیوندند. با هم ، این مدل ها بیش از ۲۹ میلیون ترکیب تولید کردند. محققان سپس فیلترهای ساخته شده را به کار بردند. N. N. Gonorrhoeae نامزدها ، اما تمرکز S. Aureusسرانجام ، استخر حدود ۹۰ ترکیب را باریک می کند.
آنها توانستند ۲۲ این مولکول ها را سنتز و آزمایش کنند و شش مورد از آنها فعالیت ضد باکتری قوی بسیار مقاوم در برابر دارو بودند S. Aureus در صفحه آزمایشگاهی رشد می کند. آنها همچنین دریافتند که بهترین نامزد به نام DN1 می تواند مقاوم در برابر میتسیلین را تمیز کند. S. Aureus (MRSA) عفونت پوستی در یک مدل موش. این مولکول ها همچنین به نظر می رسد که در غشای سلول باکتریایی تداخل دارند ، اما محدود به تعامل با یک پروتئین خاص با اثرات گسترده تر نیست.
Phare Bio ، یک سازمان غیرانتفاعی ، که بخشی از پروژه آنتی بیوتیک-AI است ، اکنون در تلاش است تا NG1 و DN1 را بیشتر تغییر دهد تا آن را برای آزمایش های اضافی مناسب کند.
کالینز می گوید: “با همکاری Phare Bio ، ما در حال تحقیق در مورد آنالوگ ها هستیم و سعی می کنیم از طریق کار شیمی پزشکی بهترین کاندیداها را توسعه دهیم. مایکوباکتریوم توبرکلوزیس وت آئروژینوزا سودوموناسبشر “
این تحقیق توسط Hansjorg Wyss و یک اهدا کننده ناشناس برای آژانس کاهش تهدید دفاعی ایالات متحده ، مؤسسات ملی بهداشت ، پروژه های جسورانه ، آزمایشگاه آنفلوانزا ، بنیاد انگور دنیز ، روزاموند زاندر و بنیاد WYSS تأمین شد.